Hornhinnetoxicitet inducerad av ABT-414-terapi för Glioblastoma Multiforme: en fallrapport

Abstrakt

bakgrund: för att beskriva ett fall av hornhinnetoxicitet associerad med användningen av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) hämmare ABT-414 vid behandling av glioblastoma multiforme. Fall Presentation: Fallrapport från en 56-årig man med glioblastoma multiforme som utvecklade mild smärtfri suddig syn efter systemisk behandling med den undersökande EGFR-hämmaren ABT-414. Patienten hade bäst korrigerad synskärpa på 20/60 höger öga och 20/50 vänster öga. Oftalmisk undersökning avslöjade hornhinnetoxicitet med whorlliknande opacitet i den underlägsna interpalpebrala hornhinnan. Patienten behandlades med topisk fluorometalon och lifitegrast, och hans okulära symtom samt hornhinnefynden förbättrades. Slutsats: Den systemiska användningen av EGFR-hämmare ABT – 414 kan vara associerad med hornhinnetoxicitet och effekterna är reversibla med behandlingen.

2018 författaren(s). Publicerad av S. Karger AG, Basel

Bakgrund

ABT-414 är en undersökande epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) monoklonal immunoglobulin G1 (IgG1) antikropp som undersöks för användning i ett protokoll med temozolamid och strålning vid behandling av glioblastoma multiforme (GBM), den vanligaste och aggressiva maligna primära hjärntumören. Som ett antikropp-läkemedelskonjugat fungerar läkemedlet genom att inte bara rikta sig mot EGFR utan också genom att frigöra ett cytotoxiskt medel, monometyl auristatin F . ABT – 414 är stabil i blodomloppet och släpper bara ut sitt cytotoxiska medel när det är inuti riktade cancerceller. ABT – 414 undersöks också för användning vid behandling av skivepitelcancer.

ABT – 414 har visat sig ha behandlingsbiverkningar, och den vanligaste av dessa är okulär toxicitet. En ny studie av 45 patienter visade att 40 hade en viss grad av okulär toxicitet och 12 hade grad III/IV okulär toxicitet .

Vi rapporterar kornealfynd och behandling av en patient som genomgår undersökningsbehandling med ABT-414.

Fallpresentation

en 56-årig man med anfall och slurring av sitt tal diagnostiserades med en frontoparietal GBM, patologiskt bekräftad efter resektion via högersidig kraniotomi (Fig. 1). Analys av GBM var positiv för EGFR-förstärkning. Han behandlades med ABT-414, temozolomid och strålbehandling i ett undersökningsprotokoll. Protokollet krävde intravenös infusion av ABT – 414 doserad vid 175 mg (2 mg/kg) var 2: e vecka.

Efter den tredje cykeln av ABT-414 utvecklade patienten mild smärtfri suddig syn i båda ögonen som störde hans läsning. Han hänvisades till oftalmologi. Det fanns ingen tidigare okulär historia. Oftalmisk undersökning avslöjas bäst korrigerad synskärpa av 20/60 höger öga och 20/50 vänster öga. Pupillundersökning, motilitet, konfrontation synfält och intraokulära tryck var normala. Spaltlampa undersökning av lock, fransar, tårkörtlar och kanaler, bindhinnan, och sklera var alldaglig. Hornhinneundersökning var anmärkningsvärd för whorlliknande opacitet i den underlägsna interpalpebrala hornhinnan (Fig. 2). Dilaterad fundusundersökning var obotlig. Spegelmikroskopi avslöjade normal endotelcellsmorfologi och celltäthet för ålder, 2 280 respektive 2 186 för höger respektive vänster ögon.

efter diskussion med onkologiteamet minskade doseringen av ABT 414 till 110 mg (1, 25 mg/kg). Behandlingen inleddes med 0,1% fluorometalon och lifitegrast i båda ögonen en droppe två gånger dagligen, och patienten noterade en gradvis förbättring av symtomen under flera veckor. Kornealfynd förbättrades också men löste inte helt.

diskussion och slutsatser

ABT – 414 administreras via intravenös infusion i den systemiska cirkulationen. Vi antar att eftersom hornhinnan är en avaskulär struktur kan antikropp-läkemedelskonjugatet utsöndras i tårar och levereras till hornhinnan. ABT – 414 är en IgG1-antikropp, och IgG-antikroppar är kända för att utsöndras i tårar i små mängder .

dessutom är det möjligt att läkemedlet levereras systemiskt till de limbala stamcellerna, som har en blodtillförsel. Hornhinnans basala epitelceller uttrycker EGFR. Basala celler vid limbus har visat sig ha 4,5 gånger större EGFR-signalering än bascellerna i den centrala hornhinnan . EGF är en viktig polypeptidtillväxtfaktor som produceras i tårkörteln som är en potent stimulator för celltillväxt och differentiering. Hämning av EGFR i de basala epitelcellerna med ABT – 414 kan leda till degenerering av de snabbt delande basala epitelcellerna, vilket leder till hornhinnepiteliopati.

patofysiologin för denna keratopati kan likna den hos cornea verticillata, som också ofta manifesterar sig som whorlliknande mönster i den underlägsna interpalpebrala hornhinnan. Cornea verticillata, även känd som vortex keratopati, är associerad med Fabrys sjukdom såväl som med toxicitet från vissa läkemedel, oftast amiodaron. Den exakta patogenesen av tillståndet är dåligt förstådd, men i både Fabrys sjukdom och läkemedelsinducerad verticillata har intralysosomala inklusionskroppar observerats. Tillståndet har också associerats med användning av ett annat anti-EGFR-medel, vandetanib . I vandetanib-associerad hornhinnetoxicitet, medan hornhinnefynden inte löste, förbättrades de associerade Oftalmiska symtomen efter en minskning av dosen. Andra rapporter om läkemedelsinducerad verticillata har också visat sig vara reversibla .

i vår patient var hornhinnefynden signifikanta eftersom patienten upplevde smärtfri suddning av hans syn som störde hans dagliga aktiviteter. Med behandling förbättrades hans symtom även om hornhinnans epitelförändringar inte löste sig helt. I framtiden är det viktigt att öka medvetenheten om möjligheten till okulära symtom hos dem som får behandling med ABT-414 eller andra EGFR-hämmare så att patienter kan få behandling för att minska sina symtom.

Etikförklaring

patientens anhöriga har gett sitt samtycke till publicering.

Disclosure Statement

författarna har inga intressekonflikter.

Författarbidrag

dr. Eshraghi och Dr. Mantopoulos skrev och granskade manuskriptet; Dr. Mantopoulos undersökte patienten; Dr. Fine och Dr.Suh tolkade och kommenterade uppgifterna och granskade manuskriptet; och Dr. Zaldana granskade och kommenterade patientens patologi. Alla författare läste, redigerade och godkände fallrapporten.

Open Access License / Drug dosering/Disclaimer

denna artikel är licensierad under Creative Commons Erkännande-Icke-kommersiell 4.0 Internationell licens (CC BY-NC). Användning och distribution för kommersiella ändamål kräver skriftligt tillstånd. Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har utövat allt för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och doser och för extra varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel. Ansvarsfriskrivning: uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda upphovsmännen och bidragsgivarna och inte förläggarna och redaktörerna. Utseendet på annonser eller / och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av ideer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonserna.