zaburzenie ze spektrum autyzmu (ASD) jest zaburzeniem rozwojowym charakteryzującym się trwałymi upośledzeniami w komunikacji społecznej i interakcjach, oprócz ograniczonych i powtarzalnych wzorców zachowań i zainteresowań. Podsumowanie nadzoru przez Centers for Disease Control and Prevention z 2008 r. oszacowało częstość występowania ASD w Stanach Zjednoczonych na jedno na 68 dzieci, zgodnie z kryteriami DSM-IV-TR dla autyzmu, zespołu Aspergera i wszechobecnego zaburzenia rozwojowego, które nie zostały inaczej określone (1). Wczesne interwencje behawioralne i edukacyjne (np., applied-behavioral analysis, Early Start Denver Model, Logopedia) są zalecane jako podstawowe metody leczenia, ponieważ zostały dobrze udokumentowane w celu złagodzenia podstawowych cech ASD, maksymalizacji niezależności funkcjonalnej pacjentów i poprawy jakości życia (2). Te podejścia mają na celu promowanie komunikacji, socjalizacji, zabawy, umiejętności codziennego życia i osiągnięć akademickich, przy jednoczesnym zmniejszeniu zachowań nieprzystosowanych.
leki psychotropowe są czasami stosowane u pacjentów z ASD w leczeniu różnych objawów, w tym nadpobudliwość, nieuwaga, impulsywność, współistniejący lęk lub depresja, obsesyjne zachowania i zaburzenia snu. Leki mogą być również pomocne w zmniejszaniu agresji, drażliwość, samo-szkodliwych zachowań i zachowań napadu złości, które będą rozpatrywane zbiorowo jako „dysregulacja behawioralna” w niniejszym artykule. Leki psychotropowe należy rozważyć po interwencji behawioralnej i środowiskowej były niewystarczające lub jeśli dziecko stanowi zagrożenie dla bezpieczeństwa (2). Korzyści i ryzyko związane z lekami muszą być dokładnie rozważone przez psychiatrę w każdym przypadku. Ważne względy obejmują wpływ dysregulacji behawioralnej na zdolność dziecka do nauki i kontaktów towarzyskich, a także ogólne zdrowie i bezpieczeństwo dziecka. Psychiatra musi zapewnić psychoedukację opiekunom, podkreślając, że leki, podobne do metod behawioralnych i edukacyjnych, nie „leczą” autyzmu, ale raczej mają na celu poprawę ogólnego funkcjonowania pacjenta.
jedynymi lekami, które zostały zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) dla dysregulacji behawioralnej związanej z ASD w populacji pediatrycznej, są rysperydon i arypiprazol. Chociaż nie ma ustalonych mechanizmów wyjaśniających skuteczność leczenia, szlaki dopaminergiczne i serotoninergiczne prawdopodobnie mają wpływ, biorąc pod uwagę związek z impulsywną agresją i znane działanie atypowych leków przeciwpsychotycznych na receptory dopaminergiczne D2 i serotoninowe. Bezpieczeństwo i skuteczność tych dwóch leków psychotropowych u dzieci w wieku poniżej 5 lat nie zostały jeszcze ustalone. Nie ma również zatwierdzonych przez FDA leków na dysregulację behawioralną związaną z ASD u dorosłych. Jednak różne leki farmakologiczne, takie jak inne leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwdrgawkowe, agoniści alfa-2, stabilizatory nastroju, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i beta-blokery, badano i są stosowane poza etykietą u dzieci i dorosłych.
farmakoterapia zatwierdzona przez FDA
rysperydon
w 2006 r.rysperydon stał się pierwszym lekiem zatwierdzonym przez FDA do leczenia zaburzeń zachowania związanych z ASD u dzieci i młodzieży (≥5 lat). Rysperydon jest podawany w sposób zależny od masy ciała (patrz Tabela 1) i nie ma ustalonych wytycznych dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg. Dwa 8-tygodniowe randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania rysperydonu wykazały poprawę dysregulacji behawioralnej (3, 4). Podstawowym wynikiem obu badań była podskala drażliwości listy kontrolnej Aberrant Behavior, która mierzy objawy emocjonalne i behawioralne i obejmuje takie elementy jak „rani siebie”, „agresywny”, „napady złości”, „drażliwy” i „krzyki i krzyki niewłaściwie” (5). W badaniu kontrolnym wykazano długoterminową skuteczność i tolerancję leczenia rysperydonem przez 4 miesiące (6), chociaż wyniki przedłużonego leczenia, jak to często ma miejsce w warunkach klinicznych, nie są znane. W fazie przerwania badania, kontynuacja leczenia rysperydonem powodowała znacząco niższy odsetek nawrotów w zachowaniu, w porównaniu ze zmniejszeniem częstości nawrotów w ciągu 4 tygodni. Wyniki badań sugerują ostrożność podczas odstawienia skutecznego leczenia objawów docelowych. W niedawnym badaniu z zastosowaniem ustalonej dawki rysperydon w dawce 1,25 mg lub 1,75 mg na dobę (w zależności od masy ciała) okazał się ponownie skuteczny (7), podobnie jak w poprzednich badaniach z podobnymi dawkami rysperydonu (3-5). Jednakże mniejsze dawki 0, 125 mg lub 0, 175 mg nie okazały się skuteczne (7). Nie można wnioskować o skuteczności dawek w średnim zakresie od 0,175 mg do 1,25 mg, z natury projektu badania.
| leki | Dawka początkowa | miareczkowanie | Zalecana dawka | Maksymalna dawka | postacie dawkowania |
|---|---|---|---|---|---|
| rysperydon | 0.25 mg/dobę (<20 kg) lub 0,5 mg/dobę (≥20 kg) | Zwiększenie o 0,25 mg/dobę (<20 kg) lub 0,5 mg/dobę (≥20 kg) po 4 dniach, a następnie co 2 tygodnietd | 0.5 mg/dobę–3 mg/dobę podawane raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych | nie ustalono | tabletki, tabletki rozpadające się doustnie, roztwór doustny |
| arypiprazol | 2 mg/dzień | zwiększenie do 5 mg/dzień po 7 dniach, następnie zwiększenie o 5 mg/dzień co 7 dni | 5 mg/dzień–10 mg/dzień podawane raz na dobę | 15 mg/dzień | tabletki, tabletki rozpadające się doustnie, tabletki doustne rozwiązanie |
tabela 1. Zatwierdzone przez FDA środki farmakologiczne do leczenia zaburzeń zachowania związanych z autyzmem
częste działania niepożądane w badaniach obejmowały sedację, zwiększony apetyt, przyrost masy ciała, zmęczenie, senność, zawroty głowy, ślinienie się, drżenie i zaparcia. Częstość występowania objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych rysperydonem różniła się w różnych badaniach, a w jednym badaniu częstość występowania wynosiła 27, 5%; drżenie i hipokineza były najczęstszymi obserwowanymi objawami (3).
arypiprazol
arypiprazol został zatwierdzony przez FDA w 2009 r.do leczenia zaburzeń behawioralnych związanych z ASD u dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat). Arypiprazol jest niezależny od masy ciała, a zalecana dawka początkowa wynosi 2 mg na dobę(patrz Tabela 1). Dwa 8-tygodniowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania wykazały skuteczność w ostrym leczeniu, zgodnie z Aberrant Behavior Checklist scores (8, 9). Nie ustalono korzyści z długotrwałego leczenia arypiprazolem. W badaniu z udziałem pacjentów, którzy początkowo zareagowali na arypiprazol, pierwszorzędowa miara czasu do nawrotu zachowania nie różniła się znacząco pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do kontynuowania leczenia lub zmiany na placebo (10). Jednakże w analizie post hoc leczenie arypiprazolem wykazało istotną klinicznie liczbę potrzebną do leczenia wynoszącą 6 (w celu zapobieżenia dodatkowemu nawrotowi choroby). Ze względu na wydłużony 75-godzinny okres półtrwania arypiprazolu w badaniu pacjenci zmieniali bezpośrednio arypiprazol na placebo, zamiast zmniejszać dawkę.
częste działania niepożądane w badaniach obejmowały zmęczenie, wymioty, senność i drżenie (8-10). FDA ostrzegła również przed rzadkimi problemami z kontrolą impulsów (np. niepohamowanym jedzeniem, hazardem) w oparciu o 184 przypadki dzieci i dorosłych leczonych arypiprazolem, chociaż ASD nie został specjalnie wymieniony we wskazaniach do leczenia (11).
uwagi dotyczące zaawansowanego leczenia
przy podejmowaniu decyzji pomiędzy rysperydonem a arypiprazolem psychiatrzy powinni zrównoważyć profil działań niepożądanych z istniejącymi dowodami i odpowiedzią kliniczną pacjenta. Zgodnie z naszą wiedzą, do tej pory przeprowadzono tylko jedno bezpośrednie badanie tych dwóch leków, które wykazało porównywalne Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia w okresie 2 miesięcy (12). Rysperydon ma pewne dowody, choć ograniczone, na długoterminową skuteczność, ale stwarza większe teoretyczne ryzyko sedacji, efektów metabolicznych, a także zależnych od dawki objawów pozapiramidowych i hiperprolaktynemii. Z drugiej strony, arypiprazol może prowadzić do zwiększonej aktywacji i akatyzji i może być związany z rzadkimi zaburzeniami kontroli impulsów. Atypowe leki przeciwpsychotyczne, jako klasa, są znane z metabolicznych skutków ubocznych (tj. przyrost masy ciała, dyslipidemia, insulinooporność), z długoterminowym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Inne, rzadziej występujące działania niepożądane leków przeciwpsychotycznych, które należy rozważyć, to reakcje dystoniczne, późne dyskinezy i złośliwy zespół neuroleptyczny, o których wszyscy rodzice powinni być poinformowani przed wyrażeniem zgody na leczenie.
Farmakoterapie pozagiełdowe
inne leki przeciwpsychotyczne
jedno małe randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne z udziałem olanzapiny (Grupa leczona, N = 6; grupa kontrolna, N=5) wykazała poprawę dysregulacji behawioralnej, z przyrostem masy ciała i sedacją jako zauważalnymi skutkami ubocznymi (13). W niedawnym badaniu lurazydonu, leczenie metodą podwójnie ślepej próby stałymi dawkami 20 mg / dobę (N=50) i 60 mg/dobę (N=49) nie wykazało skuteczności w leczeniu zaburzeń zachowania w porównaniu z placebo (N = 51) (14). Chociaż, zgodnie z naszą wiedzą, nie istnieją randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania innych atypowych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina, zyprazydon i klozapina wykazały korzyści w badaniach otwartych i serii przypadków (15). Haloperydol wykazano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach w celu poprawy ogólnych obaw behawioralnych u dzieci z ASD (np. nadpobudliwość, stereotypy, wiercenie się), ale nie w szczególności dysregulacji behawioralnej (16, 17).
inne środki
pilotażowe randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie (N=33) N-acetylocysteiny, modulatora glutaminergicznego pierwotnie stosowanego w leczeniu przedawkowania paracetamolu, wykazało poprawę zachowań mierzonych za pomocą listy kontrolnej Aberrant Behavior (18). Małe randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie (N=8) wpływu klonidyny na działanie agonisty centralnego alfa-2 na objawy nieuwagi, impulsywności i nadpobudliwości przypadkowo wykazało niższe oceny na liście kontrolnej Aberrant Behavior (19). Może to sugerować obiecujące zastosowanie klonidyny w leczeniu dysregulacji behawioralnej, ale wnioski są ograniczone: wyniki listy kontrolnej nieprawidłowego zachowania nie były pierwszorzędowym punktem końcowym i nie dostarczono wyników wyjściowych. Zgodnie z naszą wiedzą, nie ma randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań oceniających skuteczność leków przeciwdepresyjnych, ale małe otwarte badania, raporty przypadków i retrospektywne przeglądy Wykresów głównie badające stereotypy i powtarzalne zachowania sugerują drugorzędne korzyści w agresji ze strony fluwoksaminy, paroksetyny, sertraliny, citalopramu i escitalopramu (15). Dowody na temat stosowania walproinianu są sprzeczne, z jednym badaniem wykazującym znaczną poprawę wyników listy kontrolnej Aberrant Behavior, a innym nie wykazującym różnicy w leczeniu (19). Przeprowadzono jedno otwarte badanie beta-blokerów u ośmiu dorosłych z ASD wykazujące poprawę w agresywnym zachowaniu (20), ale nie opublikowano badań z większymi próbkami, ani badań nad dziećmi.
wnioski
dzieci i młodzież z ASD często cierpią z powodu dysregulacji behawioralnej, która wpływa na ich życie, a także życie ich rodzin. Istnieją tylko dwa zatwierdzone przez FDA zabiegi farmakologiczne w tej populacji i ograniczone dowody na opcje poza etykietą. Jeszcze mniej wiadomo o leczeniu u dorosłych, a obecnie nie ma oficjalnie zatwierdzonych metod leczenia. Nie ma twardej i szybkiej reguły, kiedy zacząć leki lub które leki wybrać. Decyzje w zakresie zarządzania farmakologicznego opierają się na wiedzy klinicznej i analizie ilości dowodów na skuteczność, a także profilu skutków ubocznych i tolerancji danego leczenia. Potrzebne są dalsze badania, aby lepiej ukierunkować leczenie dysregulacji behawioralnej związanej z ASD w sposób oparty na dowodach.
kluczowe punkty/Perły kliniczne
-
dzieci ze spektrum zaburzeń autyzmu (ASD) często cierpią z powodu zaburzeń zachowania, takich jak drażliwość, agresja, napady złości i samookaleczenia, które mogą głęboko upośledzać ich funkcjonowanie, wpływać na opiekunów i stwarzać ryzyko dla bezpieczeństwa.
-
nie ma opublikowanych wytycznych klinicznych dotyczących rozpoczęcia leczenia farmakologicznego w tych przypadkach; dlatego należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści i ryzyka dla każdego przypadku i opierać się na ciężkości upośledzenia czynnościowego.
-
rysperydon i arypiprazol są jedynymi zatwierdzonymi przez Food and Drug Administration metodami leczenia zaburzeń behawioralnych związanych z ASD; rysperydon stwarza większe ryzyko sedacji, efektów metabolicznych, zależnych od dawki objawów pozapiramidowych i hiperprolaktynemii, podczas gdy arypiprazol może powodować akatyzję, a w rzadkich przypadkach impulsywność.
-
olanzapina i haloperydol mają pewne dowody potwierdzające ich stosowanie, ale są również ograniczone profilami działań niepożądanych; nie ma wystarczających dowodów, aby zalecić obecnie stosowanie innych leków psychotropowych.
autor dziękuje Rachel Katz, M. D., obecnej redaktor naczelnej The Residents’ Journal, za jej wsparcie i wnikliwe opinie na temat tej pracy.
1. Baio J: Prevalence of autyzm spectrum disorders – Autyzm and Developmental Disabilities Monitoring Network, 14 sites, United States, 2008. MMWR CDC Surveill Summ 2012; 61: 1-19 Google Scholar
2. Volkmar F, Siegel M, Woodbury-Smith m, et al.: Parametr praktyczny do oceny i leczenia dzieci i młodzieży z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. J am Acad Child Adolesc Psychiatry 2014; 53 (2): 237-257 Crossref, Google Scholar
3. Shea S, Turgay a, Carroll A, et al.: Rysperydon w leczeniu uciążliwych objawów behawioralnych u dzieci z autystycznymi i innymi wszechobecnymi zaburzeniami rozwojowymi. Pediatria 2004; 114:E634 Crossref, Google Scholar
4. McCracken JT, McGough J, Shah B, et al.: Rysperydon u dzieci z autyzmem i poważnymi problemami behawioralnymi. N Engl J Med 2002; 347:314 Crossref, Google Scholar
5. Aman MG, Singh NN: Aberrant Behavior Checklist Manual. East Aurora, NY, Slosson Educational Publications, 1986 Google Scholar
6. Jednostki badawcze nad Psychofarmakologią dziecięcą sieć autyzmu: rysperydon leczenie zaburzeń autystycznych: długoterminowe korzyści i ślepe odstawienie po 6 miesiącach. Am J Psychiatry 2005; 162: 1361-1369 Link, Google Scholar
7. Kent J, Kushner S, Ning X i in.: Dawkowanie rysperydonu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami autystycznymi: badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. J Autyzm Dev Disord 2013; 43:1773-1783 Crossref, Google Scholar
8. Owen R, Sikich L, Marcus RN, et al.: Arypiprazol w leczeniu drażliwości u dzieci i młodzieży z zaburzeniami autystycznymi. Pediatria 2009; 124: 1533 Crossref, Google Scholar
9. Marcus RN, Owen R, Kamen L, et al.: Kontrolowane placebo badanie arypiprazolu o stałej dawce u dzieci i młodzieży z drażliwością związaną z zaburzeniami autystycznymi. J am Acad Child Adolesc Psychiatry 2009; 48:1110 Crossref, Google Scholar
10. Findling RL, Mankoski R, Timko K, et al.: Randomizowane, kontrolowane badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność arypiprazolu w długotrwałym leczeniu podtrzymującym u dzieci z drażliwością związaną z zaburzeniami autystycznymi. J Clin Psychiatry 2014; 75: 22-30 Crossref, Google Scholar
11. US Food and Drug Administration: FDA ostrzega przed nowymi problemami z kontrolą impulsów związanymi z arypiprazolem w zakresie zdrowia psychicznego. Silver Spring, Md. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm498823.htm Ghanizadeh A, Sahraeizadeh A, Beck M: Indywidualne porównanie arypiprazolu i rysperydonu w zakresie bezpieczeństwa stosowania i leczenia zaburzeń autystycznych, randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą. Psychiatria dziecięca Hum Dev 2014; 45: 185-192 Crossref, Google Scholar
13. Posey DJ, Stigler KA, Erickson CA, McDougle CJ: leki przeciwpsychotyczne w leczeniu autyzmu. J Clin Invest 2008; 118(1):6-14 Crossref, Google Scholar
14. Loebel a, Brams m, Goldman RS, et al.: Lurazydon do leczenia drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi. J Autyzm Dev Disord 2016; 46(4):1153-1163 Crossref, Google Scholar
15. Leskovec TJ, Rowles BM, Findling RL: farmakologiczne możliwości leczenia zaburzeń ze spektrum autyzmu u dzieci i młodzieży. Harv Rev Psychiatry 2008; 16(2):97-112 Crossref, Google Scholar
16. Campbell M, Anderson LT, Small AM, et al.: Wpływ haloperidolu na uczenie się i zachowanie u dzieci autystycznych. J Autyzm Dev Disord 1982; 12: 167 Crossref, Google Scholar
17. Anderson L, Campbell M, Adams P, et al.: Wpływ haloperidolu na uczenie się dyskryminacji i objawy behawioralne u dzieci autystycznych. J Autyzm Dev Disord 1989; 19:227-239 Crossref, Google Scholar
18. Hardan AY, Fung LK, Libove RA, et al.: Randomizowane kontrolowane badanie pilotażowe doustnej N-acetylocysteiny u dzieci z autyzmem. Biol Psychiatria 2012; 71(11):956-961 Crossref, Google Scholar
19. Fung LK, Mahajan R, Nozzolillo A, et al.: Farmakologiczne leczenie ciężkiej drażliwości i zachowań problemowych w autyzmie: przegląd systematyczny i metaanaliza. 2016; 137 (Suppl 2): S124-135 Crossref, Google Scholar
20. Ratey JJ, Bemporad J, Sorgi P, et al.: Otwarte badania wpływu beta-blokerów na mowę i zachowania społeczne u 8 dorosłych autystycznych. J Autyzm Dev Disord 1987; 17: 439-446 Crossref, Google Scholar