Pediatric Pharmacologic Management of Autism-Associated Behavioral Dysregulation

Autism spectrum disorder (ASD) is een ontwikkelingsstoornis die wordt gekarakteriseerd door aanhoudende stoornissen in sociale communicatie en interacties, naast beperkte en repetitieve patronen van gedrag en interesses. Een surveillancesamenvatting door de Centers for Disease Control and Prevention van 2008 schatte het overwicht van ASD in de Verenigde Staten om één in elke 68 kinderen te zijn, zoals gedefinieerd door de DSM-IV-TR criteria voor autisme, het syndroom van Asperger, en doordringende ontwikkelingswanorde niet anders gespecificeerd (1). Vroege gedragsmatige en educatieve interventies (bijv., applied-behavioral analysis, Early Start Denver Model, logopedie) worden aanbevolen als primaire behandelingsmodaliteiten, omdat ze goed gedocumenteerd zijn om de kernkenmerken van ASD te beperken, de functionele onafhankelijkheid van patiënten te maximaliseren en de kwaliteit van leven te verbeteren (2). Deze benaderingen zijn gericht op het bevorderen van communicatie, socialisatie, spel, dagelijks leven vaardigheden, en academische prestaties, terwijl het verminderen van maladaptief gedrag.

psychotrope geneesmiddelen worden soms gebruikt bij patiënten met ASD om verschillende symptomen te behandelen, waaronder hyperactiviteit, onoplettendheid, impulsiviteit, comorbide angst of depressie, obsessief gedrag en slaapstoornissen. Medicijnen kunnen ook nuttig zijn bij het verminderen van agressie, prikkelbaarheid, Zelfverwonding gedrag, en driftbui gedrag, die gezamenlijk zal worden aangepakt als “gedrags dysregulatie” in dit artikel. Psychotrope medicijnen moeten worden overwogen nadat gedrags-en milieuinterventies ontoereikend zijn geweest of als het kind een veiligheidsrisico vormt (2). De voordelen en risico ‘ s van medicijnen moeten zorgvuldig worden afgewogen door de psychiater op een case-by-case basis. Belangrijke overwegingen omvatten de impact van gedragsstoornissen op het vermogen van het kind om te leren en te socialiseren, evenals de algemene gezondheid en veiligheid van het kind. De psychiater moet psycho-educatie bieden aan verzorgers, met de nadruk op dat medicijnen, vergelijkbaar met gedrags-en educatieve modaliteiten, autisme niet zullen “genezen”, maar eerder gericht zijn op het verbeteren van de algehele werking van de patiënt.

de enige geneesmiddelen die zijn goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor ASD-geassocieerde gedragsstoornissen bij de pediatrische populatie zijn risperidon en aripiprazol. Hoewel er geen vastgestelde mechanismen zijn die de werkzaamheid van de behandeling verklaren, dragen de dopaminerge en serotonerge routes waarschijnlijk bij, gezien de verbanden met impulsieve agressie en bekende acties van atypische antipsychotica op dopamine D2-receptoren en serotoninereceptoren. De veiligheid en effectiviteit van deze twee psychotrope medicijnen bij kinderen jonger dan 5 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn ook geen FDA-goedgekeurde medicijnen voor ASD-geassocieerde gedrags dysregulation in volwassenen. Verschillende farmacologische behandelingen, zoals andere antipsychotica, anticonvulsiva, alfa-2-agonisten, stemmingsstabilisatoren, selectieve serotonineheropnameremmers en bètablokkers, zijn echter bestudeerd en worden off-label gebruikt bij kinderen en volwassenen.

door de FDA goedgekeurde farmacotherapie

risperidon

in 2006 werd risperidon het eerste geneesmiddel dat door de FDA werd goedgekeurd voor de behandeling van ASD-gerelateerde gedragsstoornissen bij kinderen en adolescenten (≥5 jaar oud). Risperidon wordt op gewicht gebaseerde wijze toegediend (zie Tabel 1) en er zijn geen vastgestelde richtlijnen voor kinderen die minder dan 15 kg wegen. Twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van 8 weken met risperidon hebben verbeteringen in gedragsstoornissen aangetoond (3, 4). Het primaire resultaat van beide studies omvatte de prikkelbaarheid subschaal van de Aberrant Behavioral Checklist, die emotionele en gedragssymptomen meet en items bevat zoals “verwondt zelf,” “agressief,” “driftbuien,” “prikkelbaar,” en “huilt en schreeuwt ongepast” (5). Een vervolgstudie toonde de werkzaamheid en verdraagbaarheid op langere termijn van de behandeling met risperidon gedurende 4 maanden (6) aan, hoewel de resultaten voor verlengde behandelingsduur, zoals vaak het geval is in klinische omgevingen, onbekend zijn. In een beëindigingsfase van het onderzoek resulteerde voortzetting van de behandeling met risperidon in significant lagere recidiefpercentages in het gedrag, vergeleken met het geleidelijk afbouwen van risperidon gedurende 4 weken. De bevindingen van het onderzoek wijzen op voorzichtigheid bij het intrekken van effectieve behandeling voor doelsymptomen. In een recent onderzoek met vaste dosis bleek risperidon in een dosis van 1,25 mg of 1,75 mg per dag (gewichtsafhankelijk) weer werkzaam (7), in overeenstemming met eerdere studies met vergelijkbare doses van risperidonbehandeling (3-5). Lagere doses van 0,125 mg of 0,175 mg bleken echter niet effectief (7). Er kunnen geen gevolgtrekkingen worden gemaakt over de effectiviteit van mid-range doses tussen 0,175 mg en 1,25 mg, door de aard van de opzet van het onderzoek.

vaak voorkomende bijwerkingen in de studies waren sedatie, verhoogde eetlust, gewichtstoename, vermoeidheid, slaperigheid, duizeligheid, kwijlen, tremor en constipatie. De incidentie van extrapiramidale symptomen bij patiënten die werden behandeld met risperidon varieerde tussen de studies, waarbij in één studie een incidentie tot 27,5 werd gemeld. %; tremor en hypokinesie waren de meest voorkomende waargenomen symptomen (3).

Aripiprazol

Aripiprazol is in 2009 goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van ASD-geassocieerde gedragsstoornissen bij kinderen en adolescenten (leeftijd 6-17). Aripiprazol is dosisonafhankelijk van het gewicht, met een aanbevolen startdosering van 2 mg per dag (zie Tabel 1). Twee 8 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken toonden werkzaamheid aan bij acute behandeling, volgens de scores van de checklist voor afwijkend gedrag (8, 9). Voordelen van langdurige behandeling met aripiprazol zijn niet vastgesteld. In een onderzoek bij patiënten die aanvankelijk op aripiprazol reageerden, verschilde de primaire uitkomstmaat voor tijd tot gedragsherval niet significant tussen degenen die willekeurig waren toegewezen om de medicatie voort te zetten of over te schakelen op placebo (10). Echter, aripiprazol behandeling resulteerde in een post hoc analyse in een klinisch relevant aantal te behandelen personen van 6 (om één extra recidief te voorkomen). Patiënten werden met name in de studie van aripiprazol direct overgeschakeld op placebo, in plaats van getitreerd in dosering, vanwege de verlengde halfwaardetijd van aripiprazol van 75 uur.

vaak voorkomende bijwerkingen in de studies waren vermoeidheid, braken, slaperigheid en tremor (8-10). De FDA heeft ook gewaarschuwd voor zeldzame problemen met impulsbeheersing (bijv. eetaanvallen, gokken) op basis van 184 case reports van kinderen en volwassenen die met aripiprazol werden behandeld, hoewel ass niet specifiek werd genoemd in de behandelingsindicaties (11).

Overwegingen van geavanceerde behandeling

bij de keuze tussen risperidon en aripiprazol, dienen psychiaters de neveneffectprofielen af te wegen met bestaand bewijs en de klinische respons van de patiënt. Voor zover wij weten, is er slechts één head-to-head studie van deze twee medicijnen tot nu toe, die vergelijkbare veiligheid en werkzaamheid van de behandeling over een periode van 2 maanden toonde (12). Risperidon heeft enig bewijs, zij het beperkt, voor werkzaamheid op langere termijn, maar vormt een groter theoretisch risico op sedatie, metabole effecten, evenals dosisgerelateerde extrapiramidale symptomen en hyperprolactinemie. Aan de andere kant kan aripiprazol leiden tot verhoogde activering en acathisie en kan geassocieerd worden met zeldzame problemen met impulsbeheersing. Van atypische antipsychotica, als klasse, is bekend dat ze metabole bijwerkingen hebben (d.w.z. gewichtstoename, dyslipidemie, insulineresistentie), met cardiovasculaire risico ‘ s op lange termijn. Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen van antipsychotica die in overweging moeten worden genomen, zijn dystonische reacties, tardieve dyskinesie en maligne neurolepticasyndroom, waarover ouders moeten worden geïnformeerd voordat zij toestemming geven voor de behandeling.

Off-Label Farmacotherapieën

andere antipsychotica

Eén klein, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met olanzapine (behandelingsgroep, n = 6; de controlegroep, N=5) toonde verbeteringen aan in gedragsdisregulatie, met gewichtstoename en sedatie als opmerkelijke bijwerkingen (13). In een recent onderzoek met lurasidon toonde dubbelblinde behandeling met vaste doses van 20 mg/dag (n=50) en 60 mg/dag (n=49) geen werkzaamheid aan bij de behandeling van gedragsstoornissen in vergelijking met placebo (N=51) (14). Hoewel er, voor zover wij weten, geen gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met andere atypische antipsychotica bestaan, hebben quetiapine, ziprasidon en clozapine voordelen aangetoond in open-label studies en case-series (15). Haloperidol is aangetoond in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trials om algemene gedragsproblemen bij kinderen met ASD (b.v., hyperactiviteit, stereotypieën, friemelen) maar niet specifiek gedragsdysregulatie (16, 17) te verbeteren.

andere middelen

een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd pilotonderzoek (N=33) met N-acetylcysteïne, een glutaminerge modulator die oorspronkelijk werd gebruikt voor de behandeling van een overdosis acetaminofen, toonde verbeteringen in gedrag gemeten met de Aberrant Behavior Checklist (18). In een klein gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (N = 8) naar de effecten van de centrale alfa-2-agonist clonidine op onoplettendheid, impulsiviteit en hyperactiviteitssymptomen werden incidenteel lagere scores gevonden op de checklist voor afwijkend gedrag (19). Dit kan wijzen op belofte in het gebruik van clonidine in de behandeling van gedragsstoornissen, maar de gevolgtrekkingen zijn beperkt: afwijkend gedrag Checklist scores waren niet het primaire eindpunt, en baseline scores werden niet verstrekt. Voor zover wij weten, zijn er geen gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies die de werkzaamheid van antidepressiva onderzoeken, maar kleine open-label studies, gevalrapporten, en retrospectieve grafiekbeoordelingen die hoofdzakelijk stereotypieën en repetitief gedrag onderzoeken, hebben secundaire voordelen in agressie van fluvoxamine, paroxetine, sertraline, citalopram en escitalopram gesuggereerd (15). De gegevens over het gebruik van valproaat zijn tegenstrijdig, waarbij één studie een significante verbetering van de scores van de checklist voor afwijkend gedrag laat zien en een andere studie geen verschil in behandeling laat zien (19). Er is één open-label trial met bètablokkers geweest bij acht volwassenen met ASD die verbeteringen in agressief gedrag aantoonden (20), maar er zijn geen studies met grotere steekproeven, noch onderzoeken van kinderen gepubliceerd.

conclusies

kinderen en adolescenten met ASD lijden vaak aan gedragsstoornissen die zowel hun leven als het leven van hun familie beïnvloeden. Er zijn slechts twee FDA-goedgekeurde farmacologische behandelingen in deze populatie en beperkt bewijs voor off-label opties. Nog minder is bekend over de behandeling bij volwassenen, en er zijn geen formeel goedgekeurde behandelingen op dit moment. Er is geen harde en snelle regel over wanneer te beginnen met medicijnen, of welke medicatie te kiezen. Farmacologische managementbeslissingen zijn gebaseerd op klinisch inzicht en overweging van de hoeveelheid bewijs voor werkzaamheid, evenals het bijwerkingsprofiel en verdraagbaarheid van een bepaalde behandeling. Verder onderzoek is vereist om de behandeling van ASD-geassocieerde gedrags dysregulation beter te begeleiden op een evidence-based manier.

belangrijke punten/klinische parels