Tossicità corneale indotta dalla terapia ABT-414 per Glioblastoma Multiforme: Un case Report

Abstract

Background: Per descrivere un caso di tossicità corneale associato all’uso dell’inibitore ABT-414 del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) nel trattamento del glioblastoma multiforme. Presentazione del caso: Caso clinico di un uomo di 56 anni con glioblastoma multiforme che ha sviluppato una visione offuscata lieve e indolore dopo un trattamento sistemico con l’inibitore sperimentale dell’EGFR ABT-414. Il paziente aveva corretto al meglio l’acuità visiva di 20/60 occhio destro e 20/50 occhio sinistro. L’esame oftalmico ha rivelato tossicità corneale con opacità simili a spirali nella cornea interpalpebrale inferiore. Il paziente è stato trattato con fluorometalone topico e lifitegrast e i suoi sintomi oculari e i risultati corneali sono migliorati. Conclusione: L’uso sistemico dell’inibitore di EGFR ABT-414 può essere associato a tossicità corneale e gli effetti sono reversibili con il trattamento.

© 2018 L’Autore(i). Pubblicato da S. Karger AG, Basilea

Background

ABT-414 è un anticorpo monoclonale di immunoglobulina G1 (EG1) del recettore del fattore di crescita epidermico sperimentale (EGFR) studiato per l’uso in un protocollo con temozolamide e radiazioni nel trattamento del glioblastoma multiforme (GBM), il tumore cerebrale primario maligno più comune e aggressivo. Come coniugato anticorpo-farmaco, il farmaco agisce non solo mirando all’EGFR, ma anche rilasciando un agente citotossico, monometil auristatina F . ABT-414 è stabile nel flusso sanguigno e rilascia solo il suo agente citotossico quando all’interno di cellule tumorali mirate. ABT-414 è anche in fase di studio per l’uso nel trattamento dei tumori a cellule squamose.

ABT-414 ha dimostrato di avere effetti avversi del trattamento e il più comune di questi è la tossicità oculare. Uno studio recente su 45 pazienti ha mostrato che 40 avevano un certo grado di tossicità oculare e 12 avevano tossicità oculare di grado III/IV .

Riportiamo i risultati corneali e il trattamento di un paziente sottoposto a terapia sperimentale con ABT-414.

Presentazione del caso

A un uomo di 56 anni con convulsioni e slurring del suo discorso è stato diagnosticato un GBM frontoparietale, patologicamente confermato dopo resezione tramite craniotomia destra (Fig. 1). L’analisi del GBM è risultata positiva per l’amplificazione EGFR. È stato trattato con ABT-414, temozolomide e radioterapia in un protocollo sperimentale. Il protocollo prevedeva l’infusione endovenosa di ABT-414 dosato a 175 mg (2 mg/kg) ogni 2 settimane.

Dopo il terzo ciclo di ABT-414, il paziente ha sviluppato una lieve visione offuscata indolore in entrambi gli occhi che interferiva con la sua lettura. È stato indirizzato all’oftalmologia. Non ci sono precedenti oculari. Esame oftalmico rivelato migliore corretta acuità visiva di 20/60 occhio destro e 20/50 occhio sinistro. L’esame pupillare, la motilità, i campi visivi di confronto e le pressioni intraoculari erano normali. L’esame con lampada a fessura dei coperchi, delle ciglia, delle ghiandole lacrimali e dei dotti, della congiuntiva e della sclera era insignificante. L’esame corneale è stato notevole per opacità simili a spirali nella cornea interpalpebrale inferiore (Fig. 2). L’esame del fondo dilatato era insignificante. La microscopia speculare ha rivelato la normale morfologia delle cellule endoteliali e la densità cellulare per età, 2.280 e 2.186 per gli occhi destro e sinistro, rispettivamente.

Dopo la discussione con il team di oncologia, il dosaggio di ABT 414 è stato ridotto a 110 mg (1,25 mg / kg). Il trattamento è stato iniziato con fluorometalone 0,1% e lifitegrast in entrambi gli occhi una goccia due volte al giorno, e il paziente ha notato un graduale miglioramento dei sintomi per diverse settimane. Anche i risultati corneali sono migliorati, ma non si sono risolti del tutto.

Discussione e conclusioni

ABT-414 viene somministrato per infusione endovenosa nella circolazione sistemica. Ipotizziamo che, poiché la cornea è una struttura avascolare, il coniugato anticorpo-farmaco possa essere secreto in lacrime e consegnato alla cornea. ABT-414 è un anticorpo I1 e gli anticorpi IgG sono noti per essere secreti in lacrime in piccole quantità .

Inoltre, è possibile che il farmaco venga somministrato sistematicamente alle cellule staminali limbari, che possiedono un apporto di sangue. Le cellule epiteliali basali corneali esprimono EGFR. Le cellule basali al limbus hanno dimostrato di avere una segnalazione EGFR 4,5 volte maggiore rispetto alle cellule basali nella cornea centrale . L’EGF è un importante fattore di crescita polipeptidico prodotto nella ghiandola lacrimale che è un potente stimolatore della crescita e della differenziazione cellulare. L’inibizione dell’EGFR nelle cellule epiteliali basali da parte di ABT-414 potrebbe portare alla degenerazione delle cellule epiteliali basali in rapida divisione, portando a epiteliopatia corneale.

La fisiopatologia di questa cheratopatia può essere simile a quella della cornea verticillata, che si manifesta anche comunemente come pattern whorl-like nella cornea interpalpebrale inferiore. La verticillata della cornea, nota anche come cheratopatia a vortice, è associata alla malattia di Fabry e alla tossicità di alcuni farmaci, più comunemente amiodarone. La patogenesi esatta della circostanza è poco conosciuta, ma sia nella malattia di Fabry che nei verticillati indotti dalla droga, i corpi intralysosomal dell’inclusione sono stati osservati. La circostanza inoltre è stata associata con uso di un altro agente anti-EGFR, vandetanib . Nella tossicità corneale associata a vandetanib, mentre i risultati corneali non si sono risolti, i sintomi oftalmici associati sono migliorati dopo una diminuzione del dosaggio. Altre segnalazioni di verticillata indotta dal farmaco sono state trovate reversibili .

Nel nostro paziente, i risultati corneali erano significativi perché il paziente sperimentava una sfocatura indolore della sua vista che interferiva con le sue attività di vita quotidiana. Con il trattamento, i suoi sintomi sono migliorati anche se i cambiamenti epiteliali corneali non si sono risolti del tutto. In futuro, è importante aumentare la consapevolezza della possibilità di sintomi oculari in coloro che ricevono un trattamento con ABT-414 o altri inibitori dell’EGFR in modo che i pazienti possano ricevere un trattamento per ridurre i loro sintomi.

Dichiarazione di etica

Il parente più prossimo del paziente ha concesso il consenso per la pubblicazione.

Informativa

Gli autori non hanno conflitti di interesse.

Contributi dell’autore

Dr. Eshraghi e Dr. Mantopoulos ha scritto e rivisto il manoscritto; Il dottor Mantopoulos ha esaminato il paziente; Il dottor Fine e il dottor Suh hanno interpretato e commentato i dati e hanno esaminato il manoscritto; e il dottor Zaldana ha esaminato e commentato la patologia del paziente. Tutti gli autori hanno letto, modificato e approvato il case report.

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