Pediatrica Gestione Farmacologica dell’Autismo-Comportamentali Associate Disregolazione

disturbo dello spettro Autistico (ASD) è un disturbo dello sviluppo caratterizzato da persistenti disturbi nella comunicazione sociale e le interazioni, oltre a restrizioni e schemi ripetitivi di comportamento e interessi. Un riassunto di sorveglianza dai centri per il controllo e la prevenzione delle malattie da 2008 ha stimato la prevalenza di ASD negli Stati Uniti per essere uno in ogni 68 bambini, come definito dai criteri di DSM-IV-TR per autismo, sindrome di Asperger e disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato (1). Interventi comportamentali ed educativi precoci (es., analisi comportamentale applicata, modello di Denver iniziale, logopedia) sono raccomandati come modalità di trattamento primario, in quanto sono stati ben documentati per mitigare le caratteristiche principali di ASD, massimizzare l’indipendenza funzionale dei pazienti e migliorare la qualità della vita (2). Questi approcci mirano a promuovere la comunicazione, la socializzazione, il gioco, le abilità di vita quotidiana e i risultati accademici, diminuendo i comportamenti disadattivi.

I farmaci psicotropi sono talvolta usati nei pazienti con ASD per trattare vari sintomi, tra cui iperattività, disattenzione, impulsività, ansia o depressione comorbida, comportamenti ossessivi e disturbi del sonno. I farmaci possono anche essere utili per diminuire l’aggressività, irritabilità, comportamenti autolesionistici e comportamenti capricci, che saranno affrontati collettivamente come “disregolazione comportamentale” nel presente articolo. I farmaci psicotropi devono essere considerati dopo che gli interventi comportamentali e ambientali sono stati inadeguati o se il bambino presenta un rischio per la sicurezza (2). I benefici e i rischi dei farmaci devono essere valutati attentamente dallo psichiatra caso per caso. Considerazioni importanti includono l’impatto della disregolazione comportamentale sulla capacità del bambino di imparare e socializzare, così come la salute generale e la sicurezza del bambino. Lo psichiatra deve fornire psicoeducazione ai custodi, sottolineando che i farmaci, simili a modalità comportamentali ed educative, non “cureranno” l’autismo ma mireranno piuttosto a migliorare il funzionamento complessivo del paziente.

Gli unici farmaci che sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per la disregolazione comportamentale ASD-associata nella popolazione pediatrica sono risperidone e aripiprazolo. Mentre non ci sono meccanismi stabiliti che spiegano l’efficacia del trattamento, i percorsi dopaminergici e serotoninergici sono probabilmente contributivi, dati i legami con l’aggressività impulsiva e le azioni note di antipsicotici atipici sui recettori D2 della dopamina e sui recettori della serotonina. La sicurezza e l’efficacia di questi due farmaci psicotropi nei bambini sotto i 5 anni non sono ancora state stabilite. Non ci sono anche farmaci approvati dalla FDA per la disregolazione comportamentale associata all’ASD negli adulti. Tuttavia, vari trattamenti farmacologici, come altri antipsicotici, anticonvulsivanti, alfa-2 agonisti, stabilizzatori dell’umore, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e beta-bloccanti, sono stati studiati e sono usati off-label nei bambini e negli adulti.

Farmacoterapie approvate dalla FDA

Risperidone

Nel 2006, risperidone è diventato il primo farmaco approvato dalla FDA per il trattamento della disregolazione comportamentale associata all’ASD nei bambini e negli adolescenti (≥5 anni). Risperidone viene dosato in base al peso (vedere Tabella 1) e non esistono linee guida stabilite per i bambini di peso inferiore a 15 kg. Due studi randomizzati di 8 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo di risperidone hanno dimostrato miglioramenti nella disregolazione comportamentale (3, 4). Il risultato primario di entrambi gli studi includeva la sottoscala di irritabilità della lista di controllo del comportamento aberrante, che misura i sintomi emotivi e comportamentali e include elementi come “ferisce sé”, “aggressivo”, “capricci di temperamento”, “irritabile” e “grida e urla in modo inappropriato” (5). Uno studio di follow-up ha mostrato efficacia e tollerabilità a più lungo termine del trattamento con risperidone per 4 mesi (6), sebbene i risultati per durate prolungate del trattamento, come spesso accade in ambito clinico, non siano noti. In una fase di interruzione dello studio, la continuazione del trattamento con risperidone ha determinato tassi di recidiva comportamentale significativamente più bassi, rispetto alla riduzione del risperidone nell’arco di 4 settimane. I risultati dello studio suggeriscono cautela nel ritirare un trattamento efficace per i sintomi target. In un recente studio a dose fissa, risperidone a 1,25 mg o 1,75 mg al giorno (dipendente dal peso) si è dimostrato nuovamente efficace (7), in linea con precedenti studi con dosi simili di trattamento con risperidone (3-5). Tuttavia, dosi inferiori a 0,125 mg o 0,175 mg non sono risultate efficaci (7). Nessuna inferenza può essere fatta circa l’efficacia di dosi di fascia media tra 0,175 mg e 1,25 mg, per natura del design dello studio.

Gli effetti indesiderati comuni negli studi includevano sedazione, aumento dell’appetito, aumento di peso, affaticamento, sonnolenza, vertigini, sbavando, tremore e stitichezza. L ‘incidenza dei sintomi extrapiramidali nei pazienti trattati con risperidone varia da uno studio all’ altro, con un ‘ incidenza riferita fino al 27,5%; tremore e ipocinesia sono stati i sintomi più comuni osservati (3).

Aripiprazolo

Aripiprazolo è stato approvato dalla FDA nel 2009 per il trattamento della disregolazione comportamentale ASD-associata nei bambini e negli adolescenti (età 6-17). Aripiprazolo è dose-indipendente dal peso, con una dose iniziale raccomandata di 2 mg al giorno (vedere Tabella 1). Due studi di 8 settimane, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo hanno dimostrato l’efficacia nel trattamento acuto, secondo i punteggi Aberrant Behavior Checklist (8, 9). I benefici del trattamento a lungo termine di aripiprazolo non sono stati stabiliti. In uno studio su pazienti che hanno risposto inizialmente all’aripiprazolo, la misura primaria dell’esito del tempo alla recidiva del comportamento non differiva significativamente tra quelli assegnati in modo casuale per continuare il trattamento o passare al placebo (10). Tuttavia, il trattamento con aripiprazolo ha determinato un numero clinicamente rilevante necessario per il trattamento di 6 (per prevenire un’ulteriore ricaduta) in un’analisi post hoc. Nello studio i pazienti sono stati in particolare passati dall ‘aripiprazolo direttamente al placebo, piuttosto che gradualmente ridotti, a causa della prolungata emivita dell’ aripiprazolo di 75 ore.

Gli effetti avversi comuni negli studi hanno incluso affaticamento, vomito, sonnolenza e tremore (8-10). La FDA ha anche messo in guardia su rari problemi di controllo degli impulsi (ad esempio, abbuffate, gioco d’azzardo) sulla base di 184 casi di bambini e adulti trattati con aripiprazolo, anche se ASD non è stato specificamente menzionato nelle indicazioni di trattamento (11).

Considerazioni di gestione avanzata

Nel decidere tra risperidone e aripiprazolo, gli psichiatri devono bilanciare i profili degli effetti collaterali con le prove esistenti e la risposta clinica del paziente. A nostra conoscenza, c’è stato solo uno studio testa a testa di questi due farmaci fino ad oggi, che ha mostrato sicurezza ed efficacia comparabili del trattamento per un periodo di 2 mesi (12). Risperidone ha alcune prove, anche se limitata, per l ” efficacia a lungo termine, ma pone maggiore rischio teorico di sedazione, effetti metabolici, così come i sintomi extrapiramidali dose-correlati e iperprolattinemia. D ‘altro canto, l’ aripiprazolo può portare ad un aumento dell ‘attivazione e dell’ acatisia e può essere associato a rari problemi di controllo degli impulsi. Gli antipsicotici atipici, come classe, sono noti per avere effetti collaterali metabolici (cioè aumento di peso, dislipidemia, insulino-resistenza), con rischi cardiovascolari a lungo termine. Altri effetti avversi meno comuni degli antipsicotici da considerare includono reazioni distoniche, discinesia tardiva e sindrome neurolettica maligna, tutti i quali i genitori dovrebbero essere istruiti prima di acconsentire al trattamento.

Farmacoterapie off-Label

Altri antipsicotici

Un piccolo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con olanzapina (gruppo di trattamento, N = 6; gruppo di controllo, N = 5) ha dimostrato miglioramenti nella disregolazione comportamentale, con aumento di peso e sedazione come effetti collaterali notevoli (13). In un recente studio di lurasidone, il trattamento in doppio cieco con dosi fisse di 20 mg / die (N=50) e 60 mg/die (N=49) non ha dimostrato efficacia nel trattamento della disregolazione comportamentale rispetto al placebo (N=51) (14). Sebbene, a nostra conoscenza, non esistano studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di altri antipsicotici atipici, quetiapina, ziprasidone e clozapina hanno dimostrato benefici in studi in aperto e serie di casi (15). Aloperidolo è stato dimostrato in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo per migliorare le preoccupazioni comportamentali generali nei bambini con ASD (ad esempio, iperattività, stereotipi, irrequietezza) ma non disregolazione comportamentale specificamente (16, 17).

Altri agenti

Uno studio pilota randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (N=33) di N-acetilcisteina, un modulatore glutaminergico originariamente usato per trattare il sovradosaggio di paracetamolo, ha mostrato miglioramenti nei comportamenti misurati dalla lista di controllo del comportamento aberrante (18). Un piccolo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (N = 8) degli effetti della clonidina agonista alfa-2 centrale su disattenzione, impulsività e sintomi di iperattività ha trovato incidentalmente valutazioni inferiori sulla lista di controllo del comportamento aberrante (19). Ciò può suggerire la promessa nell’uso della clonidina nel trattamento della disregolazione comportamentale, ma le inferenze sono limitate: i punteggi della checklist del comportamento aberrante non erano l’endpoint primario e i punteggi di base non erano forniti. A nostra conoscenza, non ci sono studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo che esaminano l’efficacia degli antidepressivi, ma piccoli studi in aperto, case report e revisioni retrospettive del grafico che esaminano principalmente stereotipi e comportamenti ripetitivi hanno suggerito benefici secondari nell’aggressione da fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram ed escitalopram (15). Le prove sull’uso di valproato sono in conflitto, con uno studio che mostra un miglioramento significativo nei punteggi della checklist del comportamento aberrante e un altro che non mostra alcuna differenza di trattamento (19). C’è stato uno studio in aperto di beta-bloccanti in otto adulti con ASD che dimostrano miglioramenti nel comportamento aggressivo (20), ma non sono stati pubblicati studi con campioni di dimensioni maggiori, né bambini che esaminano.

Conclusioni

I bambini e gli adolescenti con ASD spesso soffrono di disregolazione comportamentale che colpisce la loro vita, così come la vita delle loro famiglie. Ci sono solo due trattamenti farmacologici approvati dalla FDA in questa popolazione e prove limitate per le opzioni off-label. Ancora meno è noto sul trattamento negli adulti e non ci sono trattamenti formalmente approvati in questo momento. Non esiste una regola dura e veloce su quando iniziare i farmaci o quale farmaco scegliere. Le decisioni di gestione farmacologica si basano sull’acume clinico e sulla considerazione della quantità di prove per l’efficacia, nonché sul profilo degli effetti collaterali e sulla tollerabilità di un dato trattamento. Sono necessarie ulteriori ricerche per guidare meglio il trattamento della disregolazione comportamentale associata all’ASD in modo basato sull’evidenza.

Punti chiave/Perle cliniche