Gestion pharmacologique Pédiatrique de la Dysrégulation comportementale associée à l’autisme

Le trouble du spectre autistique (TSA) est un trouble du développement caractérisé par des déficiences persistantes dans la communication et les interactions sociales, en plus de modèles de comportement et d’intérêts restreints et répétitifs. Un résumé de la surveillance des Centers for Disease Control and Prevention de 2008 a estimé la prévalence du TSA aux États-Unis à un enfant sur 68, tel que défini par les critères DSM-IV-TR pour l’autisme, le syndrome d’Asperger et le trouble envahissant du développement non spécifié autrement (1). Interventions comportementales et éducatives précoces (p. ex., analyse comportementale appliquée, Modèle de Denver à démarrage précoce, orthophonie) sont recommandées comme modalités de traitement primaires, car elles ont été bien documentées pour atténuer les principales caractéristiques du TSA, maximiser l’indépendance fonctionnelle des patients et améliorer la qualité de vie (2). Ces approches visent à promouvoir la communication, la socialisation, le jeu, les compétences de la vie quotidienne et les résultats scolaires, tout en diminuant les comportements inadaptés.

Des médicaments psychotropes sont parfois utilisés chez les patients atteints de TSA pour traiter divers symptômes, notamment l’hyperactivité, l’inattention, l’impulsivité, l’anxiété ou la dépression comorbide, les comportements obsessionnels et les troubles du sommeil. Les médicaments peuvent également être utiles pour diminuer l’agression, l’irritabilité, les comportements d’automutilation et les comportements de crise de colère, qui seront traités collectivement comme « dérégulation comportementale » dans le présent article. Les médicaments psychotropes doivent être envisagés après que les interventions comportementales et environnementales ont été inadéquates ou si l’enfant présente un risque pour la sécurité (2). Les avantages et les risques des médicaments doivent être soigneusement pesés par le psychiatre au cas par cas. Les considérations importantes incluent l’impact de la dérégulation comportementale sur la capacité de l’enfant à apprendre et à socialiser, ainsi que sur sa santé et sa sécurité générales. Le psychiatre doit fournir une psychoéducation aux soignants, en soulignant que les médicaments, similaires aux modalités comportementales et éducatives, ne « guériront » pas l’autisme mais viseront plutôt à améliorer le fonctionnement global du patient.

Les seuls médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour la dérégulation comportementale associée aux TSA dans la population pédiatrique sont la rispéridone et l’aripiprazole. Bien qu’il n’existe aucun mécanisme établi expliquant l’efficacité du traitement, les voies dopaminergiques et sérotoninergiques sont probablement contributives, compte tenu des liens avec une agression impulsive et des actions connues d’antipsychotiques atypiques sur les récepteurs de la dopamine D2 et les récepteurs de la sérotonine. L’innocuité et l’efficacité de ces deux médicaments psychotropes chez les enfants de moins de 5 ans n’ont pas encore été établies. Il n’existe pas non plus de médicaments approuvés par la FDA pour la dérégulation comportementale associée aux TSA chez les adultes. Cependant, divers traitements pharmacologiques, tels que d’autres antipsychotiques, des anticonvulsivants, des agonistes alpha-2, des stabilisants de l’humeur, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et des bêta-bloquants, ont été étudiés et sont utilisés hors étiquette chez les enfants et les adultes.

Pharmacothérapies approuvées par la FDA

Rispéridone

En 2006, la rispéridone est devenue le premier médicament approuvé par la FDA pour le traitement du dérèglement comportemental associé aux TSA chez les enfants et les adolescents (≥5 ans). La rispéridone est administrée en fonction du poids (voir tableau 1) et il n’existe aucune directive établie pour les enfants pesant moins de 15 kg. Deux essais randomisés, en double aveugle et contrôlés contre placebo de 8 semaines sur la rispéridone ont démontré des améliorations de la dérégulation comportementale (3, 4). Le principal résultat des deux études comprenait la sous-échelle d’irritabilité de la Liste de contrôle des comportements aberrants, qui mesure les symptômes émotionnels et comportementaux et comprend des éléments tels que « se blesse soi-même », « agressif », « crises de colère », « irritable » et « cris et cris de manière inappropriée » (5). Une étude de suivi a montré une efficacité et une tolérance à plus long terme du traitement à la rispéridone pendant 4 mois (6), bien que les résultats pour des durées de traitement prolongées, comme c’est souvent le cas en milieu clinique, soient inconnus. Dans une phase d’arrêt de l’étude, la poursuite du traitement par la rispéridone a entraîné des taux de récidive comportementale significativement plus faibles, par rapport à une diminution de la rispéridone sur 4 semaines. Les résultats de l’étude suggèrent la prudence lors du retrait d’un traitement efficace pour les symptômes cibles. Dans une étude récente à dose fixe, la rispéridone à raison de 1,25 mg ou 1,75 mg par jour (en fonction du poids) s’est de nouveau révélée efficace (7), conformément aux études précédentes avec des doses similaires de traitement à la rispéridone (3-5). Cependant, des doses plus faibles à 0,125 mg ou 0,175 mg ne se sont pas révélées efficaces (7). Aucune inférence ne peut être faite sur l’efficacité des doses de milieu de gamme comprises entre 0,175 mg et 1,25 mg, selon la nature de la conception de l’étude.

Les effets secondaires courants dans les études comprenaient la sédation, l’augmentation de l’appétit, la prise de poids, la fatigue, la somnolence, les étourdissements, la bave, les tremblements et la constipation. L’incidence des symptômes extrapyramidaux chez les patients traités par la rispéridone a varié d’une étude à l’autre, une étude signalant une incidence allant jusqu’à 27,5%; les tremblements et l’hypokinésie étaient les symptômes les plus fréquents observés (3).

Aripiprazole

L’Aripiprazole a été approuvé par la FDA en 2009 pour le traitement de la dérégulation comportementale associée aux TSA chez les enfants et les adolescents (âgés de 6 à 17 ans). L’aripiprazole est dose-indépendant du poids, avec une dose initiale recommandée de 2 mg par jour (voir tableau 1). Deux essais randomisés de 8 semaines, en double aveugle et contrôlés par placebo ont démontré une efficacité dans le traitement aigu, selon les scores de la liste de contrôle du comportement Aberrant (8, 9). Les avantages du traitement à long terme de l’aripiprazole n’ont pas été établis. Dans une étude portant sur des patients ayant initialement répondu à l’aripiprazole, la principale mesure du résultat du délai avant la récidive du comportement ne différait pas significativement entre ceux assignés au hasard pour continuer le médicament ou passer au placebo (10). Cependant, le traitement par l’aripiprazole a donné lieu à un nombre cliniquement pertinent de 6 (pour éviter une rechute supplémentaire) dans une analyse post hoc. Les patients ont notamment été passés directement de l’aripiprazole au placebo dans l’étude, plutôt que de réduire la posologie, en raison de la demi-vie prolongée de 75 heures de l’aripiprazole.

Les effets indésirables courants dans les études comprenaient la fatigue, les vomissements, la somnolence et les tremblements (8-10). La FDA a également mis en garde contre de rares problèmes de contrôle des impulsions (par exemple, hyperphagie alimentaire, jeux d’argent) sur la base de 184 rapports de cas d’enfants et d’adultes traités par l’aripiprazole, bien que les TSA n’aient pas été spécifiquement mentionnés dans les indications de traitement (11).

Considérations relatives à la prise en charge avancée

Lorsqu’ils décident entre la rispéridone et l’aripiprazole, les psychiatres doivent équilibrer les profils d’effets secondaires avec les preuves existantes et la réponse clinique du patient. À notre connaissance, il n’y a eu qu’une seule étude en tête-à-tête de ces deux médicaments à ce jour, qui a montré une innocuité et une efficacité comparables du traitement sur une période de 2 mois (12). La rispéridone a des preuves, quoique limitées, d’une efficacité à long terme, mais présente un risque théorique plus élevé de sédation, d’effets métaboliques, ainsi que de symptômes extrapyramidaux liés à la dose et d’hyperprolactinémie. D’autre part, l’aripiprazole peut entraîner une activation accrue et une akathisie et peut être associé à de rares problèmes de contrôle des impulsions. Les antipsychotiques atypiques, en tant que classe, sont connus pour avoir des effets secondaires métaboliques (c.-à-d. prise de poids, dyslipidémie, résistance à l’insuline), avec des risques cardiovasculaires à long terme. D’autres effets indésirables moins courants des antipsychotiques à considérer comprennent les réactions dystoniques, la dyskinésie tardive et le syndrome malin des neuroleptiques, dont les parents devraient tous être informés avant de consentir au traitement.

Pharmacothérapies hors étiquette

Autres antipsychotiques

Un petit essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo de l’olanzapine (groupe de traitement, N = 6; groupe témoin, N = 5) a démontré des améliorations de la dérégulation comportementale, avec un gain de poids et une sédation comme effets secondaires notables (13). Dans un essai récent de lurasidone, un traitement en double aveugle avec des doses fixes de 20 mg / jour (N = 50) et 60 mg / jour (N = 49) n’a pas démontré d’efficacité dans le traitement de la dérégulation comportementale par rapport au placebo (N = 51) (14). Bien qu’à notre connaissance, il n’existe aucun essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo d’autres antipsychotiques atypiques, la quétiapine, la ziprasidone et la clozapine ont démontré des avantages dans des études en ouvert et des séries de cas (15). L’halopéridol a été montré dans deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo pour améliorer les problèmes de comportement généraux chez les enfants atteints de TSA (par exemple, hyperactivité, stéréotypies, agitation), mais pas spécifiquement la dérégulation comportementale (16, 17).

Autres Agents

Un essai pilote randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (N= 33) de la N-acétylcystéine, un modulateur glutaminergique utilisé à l’origine pour traiter le surdosage d’acétaminophène, a montré des améliorations des comportements mesurées par la Liste de contrôle du comportement Aberrant (18). Une petite étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (N = 8) des effets de la clonidine de l’agoniste alpha-2 central sur les symptômes d’inattention, d’impulsivité et d’hyperactivité a incidemment révélé des cotes inférieures sur la Liste de contrôle du comportement aberrant (19). Cela peut suggérer une promesse dans l’utilisation de la clonidine dans le traitement de la dérégulation comportementale, mais les inférences sont limitées: les scores de la liste de contrôle du comportement aberrant n’étaient pas le critère d’évaluation principal et les scores de base n’étaient pas fournis. À notre connaissance, il n’existe pas d’essais randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo examinant l’efficacité des antidépresseurs, mais de petites études ouvertes, des rapports de cas et des revues rétrospectives de graphiques examinant principalement les stéréotypes et les comportements répétitifs ont suggéré des avantages secondaires dans l’agression de la fluvoxamine, de la paroxétine, de la sertraline, du citalopram et de l’escitalopram (15). Les preuves sur l’utilisation du valproate sont contradictoires, une étude montrant une amélioration significative des scores de la liste de contrôle des comportements aberrants et une autre ne montrant aucune différence de traitement (19). Il y a eu un essai ouvert de bêta-bloquants chez huit adultes atteints de TSA démontrant des améliorations du comportement agressif (20), mais aucune étude avec des échantillons de plus grande taille, ni aucun examen des enfants, n’a été publiée.

Conclusions

Les enfants et les adolescents atteints de TSA souffrent souvent d’un dérèglement comportemental qui affecte leur vie, ainsi que celle de leurs familles. Il n’y a que deux traitements pharmacologiques approuvés par la FDA dans cette population et des preuves limitées pour des options hors étiquette. On en sait encore moins sur le traitement chez l’adulte, et il n’existe aucun traitement officiellement approuvé pour le moment. Il n’y a pas de règle dure et rapide sur le moment de commencer les médicaments ou le médicament à choisir. Les décisions de prise en charge pharmacologique reposent sur la perspicacité clinique et la prise en compte de la quantité de preuves d’efficacité, ainsi que du profil des effets secondaires et de la tolérabilité d’un traitement donné. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux guider le traitement de la dérégulation comportementale associée aux TSA de manière factuelle.

Points clés / Perles cliniques