Pediatric Pharmacologic Management of Autism-Associated Behavioral Dysregulation

Autism spectrum disorder (ASD) on kehityshäiriö, jolle on ominaista jatkuva heikentyminen sosiaalisessa kommunikaatiossa ja vuorovaikutuksissa sekä rajoitettu ja toistuva käyttäytymismalli ja kiinnostuksen kohteet. Centers for Disease Control and Prevention-Keskuksen vuonna 2008 julkaisemassa seurantatutkimuksessa arvioitiin ASD: n esiintyvyyden Yhdysvalloissa olevan yksi 68 lapsesta, joka on määritelty autismin, Aspergerin oireyhtymän ja pervasiivisen kehityshäiriön DSM-IV-TR-kriteereissä, joita ei ole muutoin määritelty (1). Varhaiset käyttäytymiseen ja koulutukseen liittyvät interventiot (esim., sovelletun käyttäytymisen analyysi, varhainen Start Denver-malli, puheterapia) suositellaan ensisijaisiksi hoitomuodoiksi, koska ne on hyvin dokumentoitu lieventämään ASD: n keskeisiä ominaisuuksia, maksimoimaan potilaiden toiminnallinen riippumattomuus ja parantamaan elämänlaatua (2). Näillä lähestymistavoilla pyritään edistämään viestintää, sosiaalistumista, leikkiä, päivittäisiä elämäntaitoja ja akateemisia saavutuksia vähentäen samalla maladaptive-käyttäytymistä.

psyykenlääkkeitä käytetään joskus ASD-potilailla erilaisten oireiden, kuten yliaktiivisuuden, tarkkaamattomuuden, impulsiivisuuden, samanaikaisen ahdistuksen tai masennuksen, pakkomielteisen käyttäytymisen ja unihäiriöiden hoitoon. Lääkitys voi myös olla hyödyllistä vähentää aggressiivisuutta, ärtyneisyys, itsensä vahingollisia käyttäytymismalleja, ja tantrum käyttäytymistä, joka käsitellään kollektiivisesti ”käyttäytymishäiriöt” tässä artikkelissa. Psyykenlääkitystä tulee harkita sen jälkeen, kun käyttäytymiseen ja ympäristöön liittyvät toimenpiteet ovat olleet riittämättömiä tai jos lapsi aiheuttaa turvallisuusriskin (2). Psykiatrin on tapauskohtaisesti punnittava huolellisesti lääkkeiden hyödyt ja riskit. Tärkeitä näkökohtia ovat käyttäytymishäiriön vaikutus lapsen kykyyn oppia ja seurustella sekä lapsen yleiseen terveyteen ja turvallisuuteen. Psykiatrin on annettava psyko-opetusta hoitajille ja korostettava, että käyttäytymis-ja kasvatustapojen kaltaiset lääkkeet eivät ”paranna” autismia vaan pyrkivät parantamaan potilaan yleistä toimintaa.

ainoat lääkkeet, jotka Food and Drug Administration (FDA) on hyväksynyt ASD: hen liittyvään käytöshäiriöön lapsilla, ovat risperidoni ja aripipratsoli. Vaikka hoidon tehoa selittäviä mekanismeja ei ole olemassa, dopaminergiset ja serotonergiset reitit todennäköisesti myötävaikuttavat impulsiiviseen aggressioon ja atyyppisten psykoosilääkkeiden tunnettuihin vaikutuksiin dopamiini-D2-reseptoreihin ja serotoniinireseptoreihin. Näiden kahden psyykenlääkkeen turvallisuutta ja tehokkuutta alle 5-vuotiailla lapsilla ei ole vielä vahvistettu. Ei ole myöskään FDA: n hyväksymiä lääkkeitä ASD: hen liittyvään käyttäytymishäiriöön aikuisilla. Erilaisia lääkehoitoja, kuten muita psykoosilääkkeitä, epilepsialääkkeitä, alfa-2-agonisteja, mielialalääkkeitä, selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä ja beetasalpaajia, on kuitenkin tutkittu, ja niitä käytetään epävirallisesti lapsilla ja aikuisilla.

FDA: n hyväksymät Farmakoterapeutit

risperidoni

vuonna 2006 risperidonista tuli ensimmäinen FDA: n hyväksymä lääke ASD: hen liittyvän käytöshäiriön hoitoon lapsilla ja nuorilla (≥5-vuotiailla). Risperidoni annostellaan painon mukaan (ks.Taulukko 1), eikä alle 15 kg painaville lapsille ole olemassa vakiintuneita ohjeita. Kahdessa 8 viikon satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa on osoitettu paranemista käytöshäiriöissä (3, 4). Molempien tutkimusten ensisijaisiin tuloksiin kuului ärtyisyys-osa poikkeavan käyttäytymisen tarkistuslistasta, joka mittaa emotionaalisia ja käytösoireita ja sisältää sellaisia asioita kuin ”vahingoittaa itseään”, ”aggressiivinen”, ”kiukuttelu”, ”ärtyisä” ja ”itku ja huuto sopimattomasti” (5). Seurantatutkimus osoitti risperidonihoidon pitempiaikaisen tehon ja siedettävyyden 4 kuukauden ajan (6), joskaan pitkäaikaishoidon tuloksia ei tunneta, kuten usein kliinisissä olosuhteissa. Tutkimuksen lopettamisvaiheessa risperidonihoidon jatkaminen johti merkitsevästi pienempään käyttäytymisen uusiutumisprosenttiin verrattuna siihen, että risperidoni vähentyisi 4 viikon aikana. Tutkimustulokset viittaavat varovaisuuteen, kun tehokas hoito lopetetaan kohdeoireiden vuoksi. Äskettäisessä kiinteäannostutkimuksessa 1, 25 tai 1, 75 mg: n vuorokausiannos (painosta riippuva) risperidonin osoitettiin olevan jälleen tehokas (7), Mikä on yhdenmukaista aiempien tutkimusten kanssa, joissa risperidonihoitoa annettiin samansuuruisina annoksina (3-5). Pienempien 0, 125 mg: n tai 0, 175 mg: n annosten ei kuitenkaan todettu olevan tehokkaita (7). Keskihintaisten 0, 175-1, 25 mg annosten tehokkuudesta ei voida tehdä päätelmiä tutkimuksen luonteen perusteella.

yleisiä haittavaikutuksia tutkimuksissa olivat sedaatio, lisääntynyt ruokahalu, painonnousu, väsymys, uneliaisuus, huimaus, kuolaaminen, vapina ja ummetus. Ekstrapyramidaalioireiden esiintyvyys risperidonilla hoidetuilla potilailla vaihteli eri tutkimuksissa, ja yhdessä tutkimuksessa raportoitiin esiintymistiheyden olleen jopa 27, 5%; vapina ja hypokinesia olivat yleisimmät havaitut oireet (3).

aripipratsoli

aripipratsoli hyväksyttiin FDA: ssa vuonna 2009 ASD: hen liittyvän käytöshäiriön hoitoon lapsilla ja nuorilla (6-17-vuotiaat). Aripipratsoli on annoksesta riippumaton painosta, ja suositeltu aloitusannos on 2 mg vuorokaudessa (KS.Taulukko 1). Kaksi 8 viikon satunnaistettua lumelääkekontrolloitua kaksoissokkotutkimusta osoitti tehon akuuttihoidossa Aberrant Behavior Checklist-pisteiden (8, 9) mukaan. Aripipratsolin pitkäaikaishoidon hyödyistä ei ole varmuutta. Tutkimuksessa potilailla, jotka saivat alun perin vasteen aripipratsolille, käyttäytymisen uusiutumiseen kuluvan ajan ensisijainen mittaustulos ei eronnut merkitsevästi satunnaistettujen potilaiden välillä, jotka valittiin jatkamaan lääkitystä tai vaihtamaan lumelääkkeeseen (10). Aripipratsolihoito johti kuitenkin post hoc-analyysissä kliinisesti merkittävään määrään, jota tarvittiin 6 hoitoon (estämään yksi uusi relapsi). Aripipratsolin pidentyneen 75 tunnin puoliintumisajan vuoksi potilaat siirtyivät tutkimuksessa suoraan aripipratsolista lumelääkkeeseen eikä annosta titrattu.

yleisiä haittavaikutuksia tutkimuksissa olivat väsymys, oksentelu, uneliaisuus ja vapina (8-10). FDA on myös varoittanut harvinaisista impulssikontrolliongelmista (esim.ahmiminen, pelihimo) aripipratsolihoitoa saaneiden lasten ja aikuisten 184 tapausraportin perusteella, vaikka ASD: tä ei erikseen mainittu hoitoaiheissa (11).

pitkälle kehitettyä hoitoa koskevat näkökohdat

päättäessään risperidonin ja aripipratsolin välillä psykiatrien tulee tasapainottaa sivuvaikutusprofiilit olemassa olevan näytön ja potilaan kliinisen vasteen kanssa. Tietääksemme näistä kahdesta lääkkeestä on tähän mennessä tehty vain yksi pää-to-head-tutkimus, joka osoitti hoidon turvallisuuden ja tehokkuuden olevan verrattavissa 2 kuukauden aikana (12). Risperidonin pitkäaikaistehosta on jonkin verran näyttöä, joskin vain vähän, mutta se aiheuttaa suuremman teoreettisen sedaation, metabolisten vaikutusten sekä annoksesta riippuvien ekstrapyramidaalioireiden ja hyperprolaktinemian riskin. Toisaalta aripipratsoli voi lisätä aktivaatiota ja akatisiaa ja siihen voi liittyä harvinaisia impulssikontrolliongelmia. Luokan epätyypillisillä psykoosilääkkeillä tiedetään olevan metabolisia haittavaikutuksia (esim.painonnousu, dyslipidemia, insuliiniresistenssi), joihin liittyy pitkäaikaisia sydän-ja verisuonitautiriskejä. Muita psykoosilääkkeiden harvinaisempia haittavaikutuksia ovat dystoniset reaktiot, tardiivi dyskinesia ja maligni neuroleptioireyhtymä, joista kaikista vanhempien tulisi saada tietoa ennen hoitoon suostumista.

off-Label Farmakoterapeuttinen ryhmä

muut psykoosilääkkeet

yksi pieni satunnaistettu, lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus olantsapiinilla (hoitoryhmä, n=6; kontrolliryhmä, N=5) osoitti paranemista käytöshäiriöissä, ja huomattavina haittavaikutuksina nähtiin painonnousua ja sedaatiota (13). Äskettäisessä lurasidonitutkimuksessa kaksoissokkoutettu hoito kiinteillä annoksilla 20 mg/vrk (n=50) ja 60 mg/vrk (n=49) ei osoittanut tehoa käytöshäiriöiden hoidossa lumelääkkeeseen verrattuna (n=51) (14). Vaikka satunnaistettuja lumekontrolloituja kaksoissokkotutkimuksia muilla epätyypillisillä psykoosilääkkeillä ei tietääksemme ole, ketiapiinista, tsiprasidonista ja klotsapiinista on osoitettu olevan hyötyä avoimissa tutkimuksissa ja tapaussarjoissa (15). Haloperidolia on osoitettu kahdessa satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa parantamaan yleistä käyttäytymiseen liittyvää huolta lapsilla, joilla on ASD (esim.hyperaktiivisuus, stereotyypit, hermostuneisuus), mutta ei erityisesti käyttäytymishäiriöitä (16, 17).

muut aineet

satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa (N=33), joka koski n-asetyylikysteiiniä, glutaminergistä modulaattoria, jota alun perin käytettiin parasetamolin yliannostuksen hoitoon, havaittiin muutoksia käyttäytymismallissa (Aberrant Behavior Checklist (18). Pieni satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus (N=8) Keski alfa-2-agonisti klonidiinin vaikutuksista tarkkaamattomuuteen, impulsiivisuuteen ja ylivilkkauteen oireet sattumalta löysi alhaisemmat arvosanat Aberrant Behavior Checklist (19). Tämä saattaa viitata lupauksiin klonidiinin käytössä käytöshäiriöiden hoidossa, mutta päätelmät ovat rajalliset: poikkeavan käyttäytymisen tarkistuslistan pisteet eivät olleet ensisijainen päätetapahtuma, eikä lähtötason pisteitä toimitettu. Tietääksemme ei ole satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, lumekontrolloituja tutkimuksia, joissa tutkitaan masennuslääkkeiden tehoa, mutta pienet avoimet tutkimukset, tapausraportit ja retrospektiiviset kaaviokatsaukset, joissa tutkitaan ensisijaisesti stereotyyppejä ja toistuvia käyttäytymismalleja, ovat ehdottaneet toissijaisia etuja fluvoksamiinin, paroksetiinin, sertraliinin, sitalopraamin ja escitalopraamin (15) aggressiossa. Valproaatin käytöstä saatu näyttö on ristiriitaista, ja yhdessä tutkimuksessa havaittiin merkittävää paranemista poikkeavan käyttäytymisen tarkistuslistan pisteissä ja toisessa ei havaittu hoitoeroja (19). Beetasalpaajilla on tehty yksi avoin tutkimus kahdeksalla aikuisella, joilla oli ASD osoittamassa parannusta aggressiivisessa käyttäytymisessä (20), mutta tutkimuksia suuremmilla otoskooilla tai tutkivilla lapsilla ei ole julkaistu.

johtopäätökset

ASD: tä sairastavat lapset ja nuoret kärsivät usein käyttäytymishäiriöstä, joka vaikuttaa heidän ja heidän perheidensä elämään. Tässä potilasryhmässä on vain kaksi FDA: n hyväksymää farmakologista hoitoa ja vain vähän näyttöä muista vaihtoehdoista. Vielä vähemmän tiedetään aikuisten hoidosta, eikä virallisesti hyväksyttyjä hoitoja tällä hetkellä ole. Ei ole olemassa kovaa ja nopeaa sääntöä siitä, milloin aloittaa lääkitys tai minkä lääkityksen valita. Farmakologista hoitoa koskevat päätökset perustuvat kliiniseen tarkkanäköisyyteen ja näyttöön tehosta sekä minkä tahansa hoidon sivuvaikutusprofiiliin ja siedettävyyteen. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta ASD: hen liittyvän käytöshäiriön hoitoa voitaisiin ohjata paremmin näyttöön perustuvalla tavalla.

avainkohdat/kliiniset Helmet