Toxicidad corneal Inducida por el Tratamiento con ABT-414 para el Glioblastoma Multiforme: Informe de un caso

Resumen

Antecedentes: Para describir un caso de toxicidad corneal relacionada con el uso del inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ABT-414 en el tratamiento del glioblastoma multiforme. Presentación de Casos: Reporte de un caso de un hombre de 56 años de edad con glioblastoma multiforme que presentó visión borrosa leve e indolora después del tratamiento sistémico con el inhibidor de EGFR en investigación ABT-414. El paciente tenía una agudeza visual mejor corregida de 20/60 ojo derecho y 20/50 ojo izquierdo. El examen oftálmico reveló toxicidad corneal con opacidades en forma de espiral en la córnea interpalpebral inferior. El paciente fue tratado con fluorometalona tópica y lifitegrast, y sus síntomas oculares, así como los hallazgos corneales, mejoraron. Conclusion: El uso sistémico del inhibidor del EGFR ABT-414 puede estar asociado con toxicidad corneal y los efectos son reversibles con el tratamiento.

© 2018 El(los) Autor (es). Publicado por S. Karger AG, Basilea

Antecedentes

ABT-414 es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 (IgG1) receptor del factor de crecimiento epidérmico en investigación que se está investigando para su uso en un protocolo con temozolamida y radiación en el tratamiento del glioblastoma multiforme (MBG), el tumor cerebral primario maligno más común y agresivo. Como conjugado anticuerpo-fármaco, el fármaco actúa no solo dirigiéndose al EGFR, sino también liberando un agente citotóxico, la monometil auristatina F . ABT-414 es estable en el torrente sanguíneo y solo libera su agente citotóxico cuando está dentro de células cancerosas específicas. ABT-414 también se está investigando para su uso en el tratamiento de cánceres de células escamosas.

ABT-414 ha demostrado tener efectos adversos para el tratamiento, y el más común de ellos es la toxicidad ocular. Un estudio reciente de 45 pacientes mostró que 40 tenían algún grado de toxicidad ocular y 12 tenían toxicidad ocular de grado III/IV .

Presentamos los hallazgos corneales y el tratamiento de un paciente en terapia de investigación con ABT-414.

Presentación del caso

Un varón de 56 años con convulsiones y dificultad para hablar fue diagnosticado con MBG frontoparietal, confirmada patológicamente tras resección por craneotomía del lado derecho (Fig. 1). El análisis de la MBG fue positivo para amplificación de EGFR. Fue tratado con ABT-414, temozolomida y radioterapia en un protocolo de investigación. El protocolo requería una perfusión intravenosa de ABT-414 dosificada a dosis de 175 mg (2 mg/kg) cada 2 semanas.

Después del tercer ciclo de ABT-414, el paciente desarrolló una visión borrosa leve e indolora en ambos ojos que interfirió con su lectura. Fue referido a oftalmología. No había antecedentes oculares. El examen oftálmico reveló una agudeza visual mejor corregida del ojo derecho 20/60 y del ojo izquierdo 20/50. El examen pupilar, la motilidad, los campos visuales de confrontación y las presiones intraoculares fueron normales. El examen con lámpara de hendidura de los párpados, pestañas, glándulas y conductos lagrimales, conjuntiva y esclerótica no fue notable. El examen corneal se caracterizó por opacidades en forma de espiral en la córnea interpalpebral inferior (Fig. 2). El examen de fondo de ojo dilatado no fue notable. La microscopía especular reveló morfología y densidad celulares endoteliales normales para la edad, 2.280 y 2.186 para los ojos derecho e izquierdo, respectivamente.

Después de consultar con el equipo de oncología, la dosis de ABT 414 se redujo a 110 mg (1,25 mg/kg). El tratamiento se inició con fluorometalona al 0,1% y lifitegrast en ambos ojos una gota dos veces al día, y el paciente observó una mejoría gradual de los síntomas durante varias semanas. Los hallazgos corneales también mejoraron, pero no se resolvieron por completo.

Discusión y Conclusiones

ABT-414 se administra mediante perfusión intravenosa en la circulación sistémica. Tenemos la hipótesis de que, debido a que la córnea es una estructura avascular, el conjugado anticuerpo-fármaco puede secretarse en lágrimas y entregarse a la córnea. ABT-414 es un anticuerpo IgG1, y se sabe que los anticuerpos IgG se secretan en lágrimas en pequeñas cantidades .

Además, es posible que el medicamento se administre sistémicamente a las células madre limbales, que poseen un suministro de sangre. Las células epiteliales basales de la córnea expresan EGFR. Se ha demostrado que las células basales en el limbo tienen una señalización de EGFR 4,5 veces mayor que las células basales en la córnea central . El EGF es un importante factor de crecimiento polipeptídico producido en la glándula lagrimal que es un potente estimulador del crecimiento y la diferenciación celular. La inhibición del EGFR en las células epiteliales basales por ABT-414 podría conducir a la degeneración de las células epiteliales basales que se dividen rápidamente, lo que lleva a la epiteliopatía corneal.

La fisiopatología de esta queratopatía puede ser similar a la de la córnea verticillata, que también se manifiesta comúnmente como patrones en forma de espiral en la córnea interpalpebral inferior. La córnea verticillata, también conocida como queratopatía de vórtice, se asocia con la enfermedad de Fabry, así como con la toxicidad de ciertos medicamentos, más comúnmente amiodarona. La patogénesis exacta de la afección es poco conocida, pero tanto en la enfermedad de Fabry como en verticillata inducida por medicamentos, se han observado cuerpos de inclusión intralisosomales. La afección también se ha asociado con el uso de otro agente anti-EGFR, el vandetanib . En la toxicidad corneal asociada a vandetanib, aunque los hallazgos corneales no se resolvieron, los síntomas oftálmicos asociados mejoraron después de una disminución de la dosis. También se ha observado que otros informes de verticillata inducida por fármacos son reversibles .

En nuestro paciente, los hallazgos corneales fueron significativos porque el paciente experimentó una visión borrosa indolora que interfirió con sus actividades de la vida diaria. Con el tratamiento, sus síntomas mejoraron, aunque los cambios epiteliales corneales no se resolvieron por completo. En el futuro, es importante crear conciencia sobre la posibilidad de síntomas oculares en aquellos que reciben tratamiento con ABT-414 u otros inhibidores del EGFR para que los pacientes puedan recibir tratamiento para disminuir sus síntomas.

Declaración de Ética

Los familiares del paciente han dado su consentimiento para su publicación.

Declaración de divulgación

Los autores no tienen conflictos de intereses.

Contribuciones de autor

Dr. Eshraghi y Dr. Mantopoulos escribió y revisó el manuscrito; el Dr. Mantopoulos examinó al paciente; el Dr. Fine y el Dr. Suh interpretaron y comentaron los datos y revisaron el manuscrito; y el Dr. Zaldana revisó y comentó la patología del paciente. Todos los autores leyeron, editaron y aprobaron el reporte del caso.

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