El manejo Farmacológico Pediátrico de la Desregulación Conductual Asociada al Autismo

El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del desarrollo caracterizado por deficiencias persistentes en la comunicación social y las interacciones, además de patrones de comportamiento e intereses restringidos y repetitivos. Un resumen de vigilancia de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de 2008 estimó que la prevalencia de TEA en los Estados Unidos era de uno de cada 68 niños, según se define en los criterios DSM-IV-TR para autismo, síndrome de Asperger y trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra manera (1). Intervenciones conductuales y educativas tempranas (p. ej. se recomiendan como modalidades de tratamiento primario, análisis de comportamiento aplicado, Modelo de Denver de Inicio Temprano, terapia del habla), ya que han sido bien documentados para mitigar las características principales de los TEA, maximizar la independencia funcional de los pacientes y mejorar la calidad de vida (2). Estos enfoques tienen como objetivo promover la comunicación, la socialización, el juego, las habilidades de la vida diaria y los logros académicos, al tiempo que disminuyen los comportamientos inadaptados.

Los medicamentos psicotrópicos a veces se usan en pacientes con TEA para tratar varios síntomas, como hiperactividad, falta de atención, impulsividad, ansiedad o depresión comórbida, comportamientos obsesivos y trastornos del sueño. Los medicamentos también pueden ser útiles para disminuir la agresión, la irritabilidad, los comportamientos autolesivos y los comportamientos de berrinches, que se abordarán colectivamente como «desregulación del comportamiento» en el presente artículo. Los medicamentos psicotrópicos deben considerarse después de que las intervenciones conductuales y ambientales hayan sido inadecuadas o si el niño representa un riesgo para la seguridad (2). El psiquiatra debe sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos de los medicamentos caso por caso. Las consideraciones importantes incluyen el impacto de la desregulación conductual en la capacidad del niño para aprender y socializar, así como en la salud y seguridad generales del niño. El psiquiatra debe proporcionar psicoeducación a los cuidadores, enfatizando que los medicamentos, similares a las modalidades conductuales y educativas, no «curarán» el autismo, sino que más bien apuntarán a mejorar el funcionamiento general del paciente.

Los únicos medicamentos que han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la desregulación conductual asociada a TEA en la población pediátrica son la risperidona y el aripiprazol. Si bien no hay mecanismos establecidos que expliquen la eficacia del tratamiento, las vías dopaminérgicas y serotoninérgicas probablemente contribuyen, dadas las relaciones con la agresión impulsiva y las acciones conocidas de los antipsicóticos atípicos sobre los receptores de dopamina D2 y los receptores de serotonina. Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de estos dos medicamentos psicotrópicos en niños menores de 5 años. Tampoco hay medicamentos aprobados por la FDA para la desregulación conductual asociada a los TEA en adultos. Sin embargo, se han estudiado varios tratamientos farmacológicos, como otros antipsicóticos, anticonvulsivos, agonistas alfa-2, estabilizadores del estado de ánimo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y betabloqueantes, que se utilizan de forma no autorizada en niños y adultos.

Farmacoterapias aprobadas por la FDA

Risperidona

En 2006, la risperidona se convirtió en el primer medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de la desregulación conductual asociada a TEA en niños y adolescentes (≥5 años de edad). La dosis de risperidona se basa en el peso (ver Tabla 1), y no hay pautas establecidas para niños que pesen menos de 15 kg. Dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de risperidona de 8 semanas de duración han demostrado mejoras en la desregulación conductual (3, 4). El resultado primario de ambos estudios incluyó la subescala de irritabilidad de la Lista de Verificación de Comportamiento Aberrante, que mide los síntomas emocionales y conductuales e incluye elementos como «se lesiona a sí mismo», «agresivo», «rabietas», «irritable» y «llantos y gritos inapropiados» (5). Un estudio de seguimiento mostró la eficacia y tolerabilidad a largo plazo del tratamiento con risperidona durante 4 meses (6), aunque se desconocen los resultados para la duración prolongada del tratamiento, como suele ocurrir en entornos clínicos. En una fase de interrupción del estudio, el tratamiento continuado con risperidona dio lugar a tasas de recurrencia conductual significativamente más bajas, en comparación con la disminución gradual de la risperidona durante 4 semanas. Los hallazgos del estudio sugieren precaución al retirar el tratamiento efectivo para los síntomas diana. En un estudio reciente de dosis fijas, se demostró de nuevo que la risperidona a dosis de 1,25 mg o 1,75 mg al día (dependiente del peso) era eficaz (7), en consonancia con estudios previos con dosis similares de tratamiento con risperidona (3-5). Sin embargo, dosis más bajas de 0,125 mg o 0,175 mg no resultaron eficaces (7). No se pueden hacer inferencias sobre la eficacia de dosis de rango medio entre 0,175 mg y 1,25 mg, por la naturaleza del diseño del estudio.

Los efectos secundarios comunes en los estudios incluyeron sedación, aumento del apetito, aumento de peso, fatiga, somnolencia, mareos, babeo, temblores y estreñimiento. La incidencia de síntomas extrapiramidales en pacientes tratados con risperidona varió entre los estudios, y un estudio notificó una incidencia de hasta 27,5.%; temblor e hipocinesia fueron los síntomas más comunes observados (3).

Aripiprazol

Aripiprazol fue aprobado por la FDA en 2009 para el tratamiento de la desregulación conductual asociada a TEA en niños y adolescentes (de 6 a 17 años). Aripiprazol es independiente de la dosis del peso, con una dosis inicial recomendada de 2 mg al día (ver Tabla 1). Dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 8 semanas de duración, demostraron eficacia en el tratamiento agudo, de acuerdo con las puntuaciones de la Lista de Verificación de Comportamiento Aberrante (8, 9). No se han establecido los beneficios del tratamiento a largo plazo con aripiprazol. En un estudio de pacientes que respondieron al aripiprazol inicialmente, la medida de resultado principal del tiempo hasta la recidiva del comportamiento no difirió significativamente entre aquellos asignados al azar para continuar con el medicamento o cambiar a placebo (10). Sin embargo, el tratamiento con aripiprazol dio como resultado un número clínicamente relevante de 6 (para prevenir una recaída adicional) en un análisis post hoc. En el estudio, se cambió notablemente a los pacientes de aripiprazol directamente a placebo, en lugar de reducir la dosis, debido a la semivida prolongada de 75 horas de aripiprazol.

Los efectos adversos frecuentes en los estudios incluyeron fatiga, vómitos, somnolencia y temblor (8-10). La FDA también ha advertido sobre problemas raros de control de impulsos (por ejemplo, atracones, juegos de azar) en base a 184 informes de casos de niños y adultos tratados con aripiprazol, aunque los TEA no se mencionaron específicamente en las indicaciones de tratamiento (11).

Consideraciones de manejo avanzado

Al decidir entre risperidona y aripiprazol, los psiquiatras deben equilibrar los perfiles de efectos secundarios con la evidencia existente y la respuesta clínica del paciente. Hasta donde sabemos, solo ha habido un estudio directo de estos dos medicamentos hasta la fecha, que mostró una seguridad y eficacia comparables del tratamiento durante un período de 2 meses (12). La risperidona tiene cierta evidencia, aunque limitada, de eficacia a largo plazo, pero presenta un mayor riesgo teórico de sedación, efectos metabólicos, así como síntomas extrapiramidales relacionados con la dosis e hiperprolactinemia. Por otro lado, el aripiprazol puede provocar un aumento de la activación y acatisia y puede estar asociado con problemas raros de control de impulsos. Se sabe que los antipsicóticos atípicos, como clase, tienen efectos secundarios metabólicos (por ejemplo, aumento de peso, dislipidemia, resistencia a la insulina), con riesgos cardiovasculares a largo plazo. Otros efectos adversos menos comunes de los antipsicóticos a considerar incluyen reacciones distónicas, discinesia tardía y síndrome neuroléptico maligno, sobre los cuales se debe informar a los padres antes de dar su consentimiento para el tratamiento.

Farmacoterapias no autorizadas

Otros Antipsicóticos

Un pequeño ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de olanzapina (grupo de tratamiento, N = 6; grupo control, N = 5) demostró mejoras en la desregulación conductual, con aumento de peso y sedación como efectos secundarios notables (13). En un ensayo reciente de lurasidona, el tratamiento doble ciego con dosis fijas de 20 mg / día (N=50) y 60 mg/día (N=49) no demostró eficacia en el tratamiento de la desregulación conductual en comparación con placebo (N=51) (14). Aunque, hasta donde sabemos, no existen ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de otros antipsicóticos atípicos, la quetiapina, la ziprasidona y la clozapina han demostrado beneficios en estudios abiertos y series de casos (15). En dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, se ha demostrado que el haloperidol mejora las preocupaciones generales de comportamiento en niños con TEA (por ejemplo, hiperactividad, estereotipos, nerviosismo), pero no la desregulación de comportamiento específicamente (16, 17).

Otros agentes

Un ensayo piloto aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (N=33) de N-acetilcisteína, un modulador glutaminérgico utilizado originalmente para tratar la sobredosis de acetaminofeno, mostró mejoras en los comportamientos medidos por la Lista de Verificación de Comportamiento Aberrante (18). Un pequeño estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (N=8) de los efectos del agonista alfa-2 central clonidina sobre los síntomas de falta de atención, impulsividad e hiperactividad encontró incidentalmente calificaciones más bajas en la Lista de Verificación de Comportamiento Aberrante (19). Esto puede sugerir una promesa en el uso de clonidina en el tratamiento de la desregulación conductual, pero las inferencias son limitadas: las puntuaciones de la Lista de Verificación de Comportamiento aberrante no fueron el criterio principal de valoración y no se proporcionaron las puntuaciones basales. Hasta donde sabemos, no hay ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo que examinen la eficacia de los antidepresivos, pero pequeños estudios abiertos, informes de casos y revisiones retrospectivas de gráficos que examinan principalmente estereotipos y comportamientos repetitivos han sugerido beneficios secundarios en la agresión de fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram y escitalopram (15). La evidencia sobre el uso de valproato es contradictoria, con un estudio que muestra una mejora significativa en las puntuaciones de la Lista de Verificación de Comportamiento Aberrante y otro que no muestra diferencia de tratamiento (19). Se ha realizado un ensayo abierto de bloqueadores beta en ocho adultos con TEA que demostró mejoras en el comportamiento agresivo (20), pero no se han publicado estudios con muestras más grandes, ni se ha examinado a niños.

Conclusiones

Los niños y adolescentes con TEA a menudo sufren desregulación conductual que afecta sus vidas, así como las vidas de sus familias. Solo hay dos tratamientos farmacológicos aprobados por la FDA en esta población y pruebas limitadas de opciones no autorizadas. Aún se sabe menos sobre el tratamiento en adultos, y no hay tratamientos aprobados formalmente en este momento. No hay una regla estricta y rápida sobre cuándo comenzar a tomar medicamentos o qué medicamento elegir. Las decisiones de manejo farmacológico se basan en la perspicacia clínica y la consideración de la cantidad de evidencia de eficacia, así como el perfil de efectos secundarios y la tolerabilidad de cualquier tratamiento dado. Se requiere más investigación para guiar mejor el tratamiento de la desregulación conductual asociada a los TEA de una manera basada en la evidencia.

Puntos clave/Perlas clínicas