Hornhauttoxizität induziert durch ABT-414-Therapie bei Glioblastoma Multiforme: Ein Fallbericht

Zusammenfassung

Hintergrund: Beschreibung eines Falles von Hornhauttoxizität im Zusammenhang mit der Verwendung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) Inhibitor ABT-414 bei der Behandlung von Glioblastoma multiforme. Fallvorstellung: Fallbericht eines 56-jährigen Mannes mit Glioblastoma multiforme, der nach systemischer Behandlung mit dem EGFR-Inhibitor ABT-414 ein leichtes schmerzloses verschwommenes Sehen entwickelte. Der Patient hatte am besten korrigierte Sehschärfe von 20/60 rechtes Auge und 20/50 linkes Auge. Die ophthalmische Untersuchung ergab eine Hornhauttoxizität mit wirbelartigen Trübungen in der unteren interpalpebralen Hornhaut. Der Patient wurde mit topischem Fluormethalon und Lifitegrast behandelt, und seine Augensymptome sowie die Hornhautbefunde verbesserten sich. Rückschlüsse: Die systemische Anwendung des EGFR-Inhibitors ABT-414 kann mit einer Hornhauttoxizität verbunden sein, und die Wirkungen sind mit der Behandlung reversibel.

© 2018 Der/die Autor(en). Publiziert von S. Karger AG, Basel

Hintergrund

ABT-414 ist ein monoklonaler Immunglobulin G1 (IgG1)-Antikörper (Epidermal Growth factor Receptor, EGFR), der im Rahmen eines Prüfprotokolls mit Temozolamid und Bestrahlung zur Behandlung von Glioblastoma multiforme (GBM), dem häufigsten und aggressivsten malignen primären Hirntumor, untersucht wird. Als Antikörper-Wirkstoff-Konjugat wirkt das Medikament nicht nur gegen EGFR, sondern auch durch Freisetzung eines zytotoxischen Mittels, Monomethyl Auristatin F. ABT-414 ist im Blutkreislauf stabil und setzt sein zytotoxisches Mittel nur frei, wenn es sich in gezielten Krebszellen befindet. ABT-414 wird auch zur Behandlung von Plattenepithelkarzinomen untersucht.

Es wurde gezeigt, dass ABT-414 Nebenwirkungen auf die Behandlung hat, und die häufigste davon ist die Augentoxizität. Eine kürzlich durchgeführte Studie mit 45 Patienten zeigte, dass 40 einen gewissen Grad an Augentoxizität und 12 Grad III / IV Augentoxizität aufwiesen .

Wir berichten über die Hornhautbefunde und die Behandlung eines Patienten, der sich einer Untersuchungstherapie mit ABT-414 unterzieht.

Fallvorstellung

Bei einem 56-jährigen Mann mit Krampfanfällen und Sprachverschlürfung wurde ein frontoparietales GBM diagnostiziert, das nach Resektion mittels rechtsseitiger Kraniotomie pathologisch bestätigt wurde (Abb. 1). Die Analyse des GBM war positiv für die EGFR-Amplifikation. Er wurde mit ABT-414, Temozolomid und Strahlentherapie in einem Prüfprotokoll behandelt. Das Protokoll sah eine intravenöse Infusion von ABT-414 in einer Dosierung von 175 mg (2 mg / kg) alle 2 Wochen vor.

Nach dem dritten Zyklus von ABT-414 entwickelte der Patient eine leichte schmerzlose verschwommene Sicht in beiden Augen, die sein Lesen beeinträchtigte. Er wurde in die Augenheilkunde überwiesen. Es gab keine vergangene Augengeschichte. Ophthalmologische Untersuchung ergab am besten korrigierte Sehschärfe von 20/60 rechtes Auge und 20/50 linkes Auge. Pupillenuntersuchung, Motilität, vergrößerte Gesichtsfelder und Augeninnendruck waren normal. Spaltlampenuntersuchung der Lider, Wimpern, Tränendrüsen und Kanäle, Bindehaut und Sklera war unauffällig. Die Hornhautuntersuchung zeigte quirlige Trübungen in der unteren interpalpebralen Hornhaut (Abb. 2). Die Untersuchung des erweiterten Fundus war unauffällig. Die Spiegelmikroskopie ergab eine normale Endothelzellmorphologie und Zelldichte für das Alter, 2.280 und 2.186 für das rechte bzw. linke Auge.

Nach Rücksprache mit dem Onkologie-Team wurde die Dosierung von ABT 414 auf 110 mg (1,25 mg/kg) gesenkt. Die Behandlung wurde mit 0, 1% Fluormethalon und Lifitegrast in beiden Augen mit einem Tropfen zweimal täglich begonnen, und der Patient stellte über mehrere Wochen eine allmähliche Besserung der Symptome fest. Die Hornhautbefunde verbesserten sich ebenfalls, lösten sich jedoch nicht vollständig auf.

Diskussion und Schlussfolgerungen

ABT-414 wird durch intravenöse Infusion in den systemischen Kreislauf verabreicht. Wir nehmen an, dass, weil die Hornhaut eine avaskuläre Struktur ist, Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat kann in Tränen ausgeschieden und an die Hornhaut abgegeben werden. ABT-414 ist ein IgG1-Antikörper, und es ist bekannt, dass IgG-Antikörper in kleinen Mengen in Tränen ausgeschieden werden .

Zusätzlich ist es möglich, dass das Medikament systemisch an die limbalen Stammzellen abgegeben wird, die eine Blutversorgung besitzen. Die Basalepithelzellen der Hornhaut exprimieren EGFR. Es wurde gezeigt, dass Basalzellen am Limbus eine 4,5-mal höhere EGFR-Signalisierung aufweisen als die Basalzellen in der zentralen Hornhaut . EGF ist ein wichtiger Polypeptidwachstumsfaktor, der in der Tränendrüse produziert wird und ein starker Stimulator des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung ist. Die Hemmung der EGFR in den Basalepithelzellen durch ABT-414 könnte zu einer Degeneration der sich schnell teilenden Basalepithelzellen führen, was zu einer Hornhautepitheliopathie führt.

Die Pathophysiologie dieser Keratopathie kann der von Cornea verticillata ähnlich sein, die sich häufig auch als quirlartige Muster in der unteren interpalpebralen Hornhaut manifestiert. Cornea verticillata, auch bekannt als Wirbelkeratopathie, ist mit der Fabry-Krankheit sowie mit der Toxizität bestimmter Medikamente, am häufigsten Amiodaron, verbunden. Die genaue Pathogenese der Erkrankung ist wenig bekannt, aber sowohl bei der Fabry-Krankheit als auch bei arzneimittelinduzierten Verticillata wurden intralysosomale Einschlusskörper beobachtet. Der Zustand wurde auch mit der Verwendung eines anderen Anti-EGFR-Mittels, Vandetanib, in Verbindung gebracht . Bei der Vandetanib-assoziierten Hornhauttoxizität besserten sich die Hornhautbefunde zwar nicht, die damit verbundenen ophthalmischen Symptome besserten sich jedoch nach einer Verringerung der Dosierung. Andere Berichte über arzneimittelinduzierte Verticillata haben sich ebenfalls als reversibel erwiesen .

Bei unserem Patienten waren die Hornhautbefunde signifikant, da der Patient eine schmerzlose Unschärfe seines Sehvermögens erlebte, die seine täglichen Aktivitäten beeinträchtigte. Mit der Behandlung besserten sich seine Symptome, obwohl sich die Hornhautepithelveränderungen nicht vollständig auflösten. In Zukunft ist es wichtig, das Bewusstsein für die Möglichkeit von Augensymptomen bei Patienten zu schärfen, die eine Behandlung mit ABT-414 oder anderen EGFR-Inhibitoren erhalten, damit die Patienten eine Behandlung erhalten können, um ihre Symptome zu lindern.

Ethikerklärung

Die Angehörigen des Patienten haben der Veröffentlichung zugestimmt.

Disclosure Statement

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte.

Autorenbeiträge

Dr. Eshraghi und Dr. Mantopoulos schrieb und überprüfte das Manuskript; Dr. Mantopoulos untersuchte den Patienten; Dr. Fine und Dr. Suh interpretierten und kommentierten die Daten und überprüften das Manuskript; und Dr. Zaldana überprüfte und kommentierte die Pathologie des Patienten. Alle Autoren haben den Fallbericht gelesen, bearbeitet und genehmigt.In diesem Fall ist es wichtig, dass Sie sich an die Regeln halten, die Sie befolgen müssen. ABT-414, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das auf ein tumorselektives EGFR-Epitop abzielt. Mol Krebs Ther. 2016 April;15(4): 661-9.

Reardon DA, Lassman AB, van den Bent M, Kumthekar P, Merrell R, Scott AM, et al. Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse von ABT-414 in Kombination mit Bestrahlung und Temozolomid bei neu diagnostiziertem Glioblastom. In: Neuro Oncol. 2017 Juli;19(7):965-975.

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