pædiatrisk farmakologisk styring af Autismeassocieret Adfærdsdysregulering

autismespektrumforstyrrelse (ASD) er en udviklingsforstyrrelse præget af vedvarende svækkelser i social kommunikation og interaktioner ud over begrænsede og gentagne adfærdsmønstre og interesser. En overvågningsoversigt fra Centers for Disease Control and Prevention fra 2008 estimerede forekomsten af ASD i USA til at være en ud af hver 68 børn, som defineret af DSM-IV-TR-kriterierne for Autisme, Aspergers syndromog gennemgribende udviklingsforstyrrelse ikke andet specificeret (1). Tidlige adfærdsmæssige og uddannelsesmæssige interventioner (f. eks., anvendt adfærdsanalyse, tidlig start Denver-Model, taleterapi) anbefales som primære behandlingsmetoder, da de er veldokumenterede for at afbøde kernefunktionerne i ASD, maksimere patienternes funktionelle uafhængighed og forbedre livskvaliteten (2). Disse tilgange sigter mod at fremme kommunikation, socialisering, leg, dagliglivsfærdigheder og akademiske præstationer, samtidig med at maladaptiv adfærd mindskes.psykotrope medikamenter bruges undertiden til patienter med ASD til behandling af forskellige symptomer, herunder hyperaktivitet, uopmærksomhed, impulsivitet, comorbid angst eller depression, obsessiv adfærd og søvnforstyrrelser. Medicin kan også være nyttige i faldende aggression, irritabilitet, selvskadende adfærd og tantrum adfærd, som vil blive behandlet kollektivt som “adfærdsmæssig dysregulering” i denne artikel. Psykotrope lægemidler bør overvejes, efter at adfærdsmæssige og miljømæssige indgreb har været utilstrækkelige, eller hvis barnet udgør en sikkerhedsrisiko (2). Fordelene og risiciene ved medicin skal vejes omhyggeligt af psykiateren fra sag til sag. Vigtige overvejelser inkluderer virkningen af adfærdsmæssig dysregulering på barnets evne til at lære og socialisere såvel som barnets generelle sundhed og sikkerhed. Psykiateren skal give psykoundervisning til plejere og understrege, at medicin, der ligner adfærdsmæssige og uddannelsesmæssige modaliteter, ikke vil “helbrede” autisme, men snarere sigte mod at forbedre patientens samlede funktion.de eneste lægemidler, der er godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til ASD-associeret adfærdsdysregulering i den pædiatriske population, er risperidon og aripiprasol. Selvom der ikke er nogen etablerede mekanismer, der forklarer behandlingseffektivitet, er de dopaminerge og serotonerge veje sandsynligvis medvirkende, givet forbindelser til impulsiv aggression og kendte virkninger af atypiske antipsykotika på dopamin D2-receptorer og serotoninreceptorer. Sikkerheden og effektiviteten af disse to psykotrope lægemidler hos børn under 5 år er endnu ikke fastlagt. Der er heller ingen FDA-godkendte lægemidler til ASD-associeret adfærdsmæssig dysregulering hos voksne. Imidlertid er forskellige farmakologiske behandlinger, såsom andre antipsykotika, antikonvulsiva, alfa-2-agonister, humørstabilisatorer, selektive serotoningenoptagelsesinhibitorer og betablokkere, blevet undersøgt og anvendes off-label hos børn og voksne.

FDA-godkendte Farmakoterapier

risperidon

i 2006 blev risperidon den første medicin, der blev godkendt af FDA til behandling af ASD-associeret adfærdsdysregulering hos børn og unge (5 år). Risperidon doseres på en vægtbaseret måde (Se tabel 1), og der er ingen etablerede retningslinjer for børn, der vejer mindre end 15 kg. To 8-ugers randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg med risperidon har vist forbedringer i adfærdsmæssig dysregulering (3, 4). Det primære resultat af begge undersøgelser omfattede irritabilitetsunderskalaen for den afvigende Adfærdstjekliste, som måler følelsesmæssige og adfærdsmæssige symptomer og inkluderer emner som “skader sig selv”, “aggressiv”, “temperament raserianfald”, “irritabel” og “skrig og skrig uhensigtsmæssigt” (5). En opfølgningsundersøgelse viste længerevarende effekt og tolerabilitet af risperidonbehandling i 4 måneder (6), selvom resultaterne for forlænget behandlingsvarighed, som det ofte er tilfældet i kliniske omgivelser, er ukendte. I en seponeringsfase af undersøgelsen resulterede fortsat risperidonbehandling i signifikant lavere adfærdsmæssige tilbagefaldshastigheder sammenlignet med aftagende risperidon over 4 uger. Undersøgelsesresultaterne antyder forsigtighed, når man trækker effektiv behandling af målsymptomer tilbage. I en nylig fastdosisundersøgelse blev risperidon ved 1, 25 mg eller 1, 75 mg dagligt (vægtafhængig) vist igen at være effektiv (7) i overensstemmelse med tidligere undersøgelser med lignende doser risperidonbehandling (3-5). Imidlertid blev lavere doser ved 0,125 mg eller 0,175 mg ikke fundet effektive (7). Der kan ikke drages konklusioner om effektiviteten af mellemdoser mellem 0,175 mg og 1,25 mg af arten af undersøgelsens design.

almindelige bivirkninger i undersøgelserne omfattede sedation, øget appetit, vægtøgning, træthed, døsighed, svimmelhed, savlen, rysten og forstoppelse. Forekomsten af ekstrapyramidale symptomer hos patienter behandlet med risperidon varierede på tværs af studier, hvor en undersøgelse rapporterede incidens så høj som 27,5%; tremor og hypokinesi var de mest almindelige symptomer (3).

Aripiprasol blev godkendt af FDA i 2009 til behandling af ASD-associeret adfærdsdysregulering hos børn og unge (i alderen 6-17 år). Den anbefalede startdosis er 2 mg dagligt (Se tabel 1). To 8-ugers, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg viste effekt ved akut behandling ifølge afvigende Adfærdstjekliste score (8, 9). Fordele ved langvarig behandling af aripiprasol er ikke blevet fastslået. I en undersøgelse af patienter, der reagerede på aripiprasol oprindeligt, var det primære resultatmål for tid til gentagelse af adfærd ikke signifikant forskellig mellem dem, der tilfældigt blev tildelt til at fortsætte medicinen eller skifte til placebo (10). Imidlertid resulterede behandlingen i et klinisk relevant antal, der var nødvendigt for at behandle 6 (for at forhindre et yderligere tilbagefald) i en post hoc-analyse. Patienterne blev især skiftet direkte til placebo i undersøgelsen i stedet for at titreres ned i dosis på grund af den forlængede halveringstid på 75 timer.

almindelige bivirkninger i undersøgelserne omfattede træthed, opkastning, somnolens og tremor (8-10). FDA har også advaret om sjældne impulskontrolproblemer (f.eks. overstadig spisning, spil) baseret på 184 sagsrapporter om børn og voksne, der blev behandlet med aripiprasol, selvom ASD ikke specifikt blev nævnt i behandlingsindikationerne (11).

overvejelser om Avanceret håndtering

når psykiatere beslutter mellem risperidon og aripiprasol, skal de afbalancere bivirkningsprofiler med eksisterende evidens og patientens kliniske respons. Så vidt vi ved, har der kun været en head-to-head undersøgelse af disse to lægemidler til dato, som viste sammenlignelig sikkerhed og effekt af behandlingen over en 2-måneders periode (12). Risperidon har nogle beviser, omend begrænsede, for langtidseffektivitet, men udgør større teoretisk risiko for sedation, metaboliske virkninger såvel som dosisrelaterede ekstrapyramidale symptomer og hyperprolactinæmi. På den anden side kan det føre til øget aktivering og akatisi og kan være forbundet med sjældne impulskontrolproblemer. Atypiske antipsykotika, som en klasse, vides at have metaboliske bivirkninger (dvs.vægtøgning, dyslipidæmi, insulinresistens) med langvarige kardiovaskulære risici. Andre mindre almindelige bivirkninger af antipsykotika at overveje inkluderer dystoniske reaktioner, tardiv dyskinesi, og malignt neuroleptisk syndrom, som alle forældre skal uddannes om, inden de giver samtykke til behandling.

off-Label Farmakoterapier

andre antipsykotika

et lille randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med; kontrolgruppe, N=5) viste forbedringer i adfærdsmæssig dysregulering med vægtøgning og sedation som bemærkelsesværdige bivirkninger (13). I et nyligt forsøg med lurasidon viste dobbeltblind behandling med faste doser på 20 mg/dag (N=50) og 60 mg/dag (N=49) ikke effekt ved behandling af adfærdsmæssig dysregulering sammenlignet med placebo (N=51) (14). Selvom der efter vores viden ikke findes randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg med andre atypiske antipsykotika, har der vist sig fordele i åbne studier og case-serier (15). Haloperidol er blevet vist i to randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg for at forbedre generelle adfærdsmæssige bekymringer hos børn med ASD (f.eks. hyperaktivitet, stereotype, fidgeting), men ikke adfærdsmæssig dysregulering specifikt (16, 17).

andre midler

et pilot randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg (N=33) med N-acetylcystein, en glutaminerg modulator, der oprindeligt blev brugt til behandling af overdosering af acetaminophen, viste forbedringer i adfærd målt ved afvigende Adfærdstjekliste (18). En lille randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse (N=8) af den centrale alfa-2-agonist clonidins virkninger på uopmærksomhed, impulsivitet og hyperaktivitetssymptomer fandt i øvrigt lavere vurderinger på afvigende Adfærdstjekliste (19). Dette kan antyde løfte i brugen af clonidin til behandling af adfærdsmæssig dysregulering, men slutninger er begrænsede: afvigende Adfærdstjekliste-score var ikke det primære endepunkt, og baseline-score blev ikke leveret. Så vidt vi ved, er der ingen randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg, der undersøger effekten af antidepressiva, men små åbne undersøgelser, sagsrapporter og retrospektive kortanmeldelser, der primært undersøger stereotype og gentagne adfærd, har antydet sekundære fordele ved aggression fra fluvoksamin, paroksetin, sertralin, citalopram og escitalopram (15). Bevis for brugen af valproat er i konflikt med en undersøgelse, der viser signifikant forbedring i afvigende Adfærdstjekliste score og en anden viser ingen behandlingsforskel (19). Der har været et åbent forsøg med betablokkere hos otte voksne med ASD, der viser forbedringer i aggressiv adfærd (20), men ingen undersøgelser med større prøvestørrelser eller nogen undersøgende børn er blevet offentliggjort.

konklusioner

børn og unge med ASD lider ofte af adfærdsmæssig dysregulering, der påvirker deres liv såvel som deres familiers liv. Der er kun to FDA-godkendte farmakologiske behandlinger i denne population og begrænset bevis for off-label muligheder. Endnu mindre er kendt om behandling hos voksne, og der er ingen formelt godkendte behandlinger på nuværende tidspunkt. Der er ingen hård og hurtig regel om, hvornår man skal starte medicin, eller hvilken medicin man skal vælge. Farmakologiske ledelsesbeslutninger er afhængige af klinisk skarphed og overvejelse af mængden af evidens for effektivitet samt bivirkningsprofilen og tolerabiliteten af en given behandling. Yderligere forskning er nødvendig for bedre at styre behandlingen af ASD-associeret adfærdsmæssig dysregulering på en evidensbaseret måde.

nøglepunkter/kliniske perler