poruchy Autistického spektra (PAS) je vývojová porucha charakterizována přetrvávající postižení v sociální komunikaci a interakce, kromě omezené a repetitivní vzorce chování a zájmů. Bezpečnostní přehled podle Centra pro Kontrolu a Prevenci Nemocí z roku 2008 odhaduje prevalence PAS v Spojené Státy, aby se v každém 68 dětí, jak jsou definovány v DSM-IV-TR kritéria pro autismus, Aspergerův syndrom a pervazivní vývojová porucha jinak nespecifikovaná (1). Včasné behaviorální a vzdělávací intervence (např., aplikované behaviorální analýzy, Early Start Denver Model, logopedie) jsou doporučeny jako primární léčba způsoby, jak byly dobře zdokumentovány zmírnit základní funkce, ASD, maximalizovat pacientů funkční nezávislosti a zlepšení kvality života (2). Cílem těchto přístupů je podporovat komunikaci, socializaci, hru, dovednosti každodenního života a akademické úspěchy a zároveň snižovat maladaptivní chování.
Psychotropní léky jsou někdy používány u pacientů s ASD k léčbě různých příznaků, včetně hyperaktivita, nepozornost, impulzivita, komorbidní úzkosti nebo deprese, obsedantní chování, a poruchy spánku. Léky mohou být také užitečné při snižování agrese, podrážděnost, self-škodlivá chování, a vztek chování, které budou řešeny souhrnně jako „behaviorální dysregulace“ v tomto článku. Psychotropní léky by měly být zváženy poté, co byly behaviorální a environmentální zásahy nedostatečné nebo pokud dítě představuje bezpečnostní riziko (2). Přínosy a rizika léků musí psychiatr pečlivě zvážit případ od případu. Mezi důležité úvahy patří dopad behaviorální dysregulace na schopnost dítěte učit se a socializovat se, jakož i obecné zdraví a bezpečnost dítěte. Psychiatr musí poskytnout psychoedukace se správci, s důrazem na to, že léky, podobné chování a vzdělávací postupy, nebudou „vyléčit“ autismus, ale spíše cílem zlepšit pacientův celkový fungování.
jedinými léky, které byly schváleny Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro dysregulaci chování související s ASD v pediatrické populaci, jsou risperidon a aripiprazol. Zatímco tam jsou žádné zavedené mechanismy vysvětlující účinnost léčby, dopaminergní a serotoninergní dráhy, je pravděpodobné, příspěvkové, vzhledem k tomu odkazy na impulzivní agrese a známé účinky atypických antipsychotik na dopaminové D2 receptory a receptory serotoninu. Bezpečnost a účinnost těchto dvou psychotropních léků u dětí mladších 5 let dosud nebyla stanovena. Neexistují také žádné léky schválené FDA pro dysregulaci chování související s ASD u dospělých. Nicméně, různé farmakologické léčby, jako jiná antipsychotika, antikonvulziva, alfa-2 agonisty, stabilizátory nálady, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a beta-blokátory, byly studovány a jsou použity off-label u dětí a dospělých.
FDA-Schválené Farmakoterapií
Risperidon
V roce 2006, risperidon se stal první lék schválený FDA pro léčbu ASD-spojené behaviorální dysregulace u dětí a dospívajících (≥5 let). Risperidon je dávkován podle hmotnosti (viz tabulka 1) a neexistují žádné stanovené pokyny pro děti s hmotností nižší než 15 kg. Dvě 8týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie risperidonu prokázaly zlepšení behaviorální dysregulace (3, 4). Primární výsledek obou studií, které zahrnovaly podrážděnost subscale z Deviantního Chování Kontrolní seznam, který měří emocionální a behaviorální příznaky a zahrnuje položky jako „zraní sebe,“ „agresivní“, „záchvaty vzteku,“ „podrážděný“ a „výkřiky a výkřiky nevhodně“ (5). Následná studie prokázala dlouhodobější účinnost a snášenlivost léčby risperidonem po dobu 4 měsíců (6), ačkoli výsledky prodloužené doby léčby, jak je tomu často v klinických podmínkách, nejsou známy. Ve fázi ukončení studie vedla pokračující léčba risperidonem k významně nižší míře recidivy chování ve srovnání se snižováním risperidonu po dobu 4 týdnů. Výsledky studie naznačují opatrnost při vysazení účinné léčby cílových příznaků. V posledních fixní studie risperidonu na 1,25 mg nebo 1, 75 mg / den (váha-dependentní), bylo prokázáno, znovu účinná (7), v souladu s předchozí studií s podobnými dávkami risperidonu (3-5). Nižší dávky 0, 125 mg nebo 0, 175 mg však nebyly shledány účinnými (7). Žádné závěry mohou být vyrobeny o účinnosti mid-range dávkách mezi 0.175 mg a 1,25 mg, podle povahy designu této studie.
| Léky | Počáteční Dávka | Titrace | Doporučené Dávkování | Maximální Dávka | Lékové Formy |
|---|---|---|---|---|---|
| Risperidon | 0.25 mg/den (<20 kg) nebo 0,5 mg/den (≥20 kg) | Zvýšit o 0,25 mg/den (<20 kg) nebo 0,5 mg/den (≥20 kg), po 4 dnech, a každý 2. týden | 0.5 mg/den 3 mg/den podávaných jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách | Není stanovena | Tablety, ústně rozpadající tablety, perorální roztok |
| Aripiprazol | 2 mg/den | Zvýšit na 5 mg/den po 7 dní, pak nárůst o 5 mg/den každých 7 dní | 5 mg/den–10 mg/den podávaných jednou denně | 15 mg/den | Tablety, ústně rozpadající tablety, orální řešení |
TABULKA 1. FDA-Schválené Farmakologické látky pro Léčbu Autismu-Spojené Behaviorální Dysregulace,
Časté nežádoucí účinky ve studiích zahrnuta, sedace, zvýšená chuť k jídlu, přibývání na váze, únava, ospalost, závratě, slinění, třes, a zácpa. Incidence extrapyramidových příznaků u pacientů léčených risperidonem se v různých studiích lišila, přičemž jedna studie uváděla incidenci až 27,5%; nejčastějšími zaznamenanými příznaky byly třes a hypokineze (3).
Aripiprazol
Aripiprazol byl schválen FDA v roce 2009 pro léčbu ASD-spojené behaviorální dysregulace u dětí a dospívajících (ve věku 6-17). Aripiprazol je nezávisle na dávce, s doporučenou počáteční dávkou 2 mg denně (viz tabulka 1). Dvě 8týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie prokázaly účinnost při akutní léčbě podle skóre kontrolního seznamu Aberantního chování (8, 9). Přínosy dlouhodobé léčby aripiprazolem nebyly stanoveny. Ve studii pacientů, kteří reagovali na aripiprazol zpočátku, primární výsledek měření času opakování chování se významně nelišily mezi ty, náhodně přiřazena i nadále léky, nebo spínač s placebem (10). Léčba aripiprazolem však vedla k klinicky relevantnímu počtu potřebnému k léčbě 6 (k prevenci jednoho dalšího relapsu) v post hoc analýze. Pacienti byli zejména přešel z aripiprazol přímo s placebem ve studii, spíše než titrována v dávkování, vzhledem k delšímu 75-hvězdičkový half-life aripiprazolu.
časté nežádoucí účinky ve studiích zahrnovaly únavu, zvracení, somnolenci a třes (8-10). Přejídání, hazardní hry) na základě 184 kazuistik dětí a dospělých léčených aripiprazolem, ačkoli ASD nebyl v indikacích léčby výslovně uveden (11).
úvahy o pokročilém řízení
při rozhodování mezi risperidonem a aripiprazolem by psychiatři měli vyvážit profily vedlejších účinků se stávajícími důkazy a klinickou odpovědí pacienta. Pokud je nám známo, dosud existovala pouze jedna přímá studie těchto dvou léků, která ukázala srovnatelnou bezpečnost a účinnost léčby po dobu 2 měsíců (12). Risperidon má určité důkazy, i když omezené, pro dlouhodobější účinnost, ale představuje větší teoretické riziko sedace, metabolických účinků, stejně jako extrapyramidových symptomů souvisejících s dávkou a hyperprolaktinémie. Na druhé straně může aripiprazol vést ke zvýšené aktivaci a akatizii a může být spojen se vzácnými problémy s kontrolou impulzů. Je známo, že atypická antipsychotika jako třída mají metabolické vedlejší účinky (tj. Další méně časté nežádoucí účinky antipsychotik, aby zvážila patří dystonické reakce, tardivní dyskineze, neuroleptický maligní syndrom, které rodiče by měli být poučeni o tom, než souhlas k léčbě.
Off-Label farmakoterapie
Jiná antipsychotika
jedna malá randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s olanzapinem (léčebná skupina, N=6; kontrolní skupina, N=5) prokázala zlepšení dysregulace chování, s přibýváním na váze a sedací as významnými vedlejšími účinky (13). V nedávné studii lurasidonu, dvojitě zaslepené léčby s fixní dávky 20 mg/den (N=50) a 60 mg/den (N=49) neprokázaly účinnost v léčbě behaviorální dysregulace, když ve srovnání s placebem (N=51) (14). I když je nám známo, žádné randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolovaných studiích jiných atypických antipsychotik existují, kvetiapinu, ziprasidon, a klozapin prokázaly přínos v open-label studiích a série případů (15). Haloperidol byla prokázána ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích na zlepšení obecné behaviorální problémy u dětí s ASD (např. hyperaktivita, stereotypies, nervózní), ale ne behaviorální dysregulace konkrétně (16, 17).
Ostatní Agenti
pilotní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (N=33) N-acetylcysteinu, glutaminergic modulátor původně používá k léčbě paracetamol předávkování, ukázal zlepšení v chování, měřeno Deviantního Chování Kontrolní seznam (18). Malé randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (N=8) centrální alfa-2 agonista klonidin účinky na nepozornost, impulzivita a hyperaktivita příznaky mimochodem našel nižší hodnocení na Nenormální Chování Kontrolní seznam (19). To může naznačovat, slibují v užívání klonidinu v léčbě behaviorální dysregulace, ale závěry jsou omezené: Deviantního Chování Kontrolní seznam, výsledky nebyly primární endpoint, a základní výsledky nebyly poskytnuty. Pokud je nám známo, neexistují žádné randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie zkoumající účinnost antidepresiv, ale malé otevřené studie, kazuistiky, retrospektivní graf recenze primárně zkoumá stereotypies a opakující se chování, navrhli vedlejší přínosy v agresi z fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram a escitalopram (15). Důkazy o užívání valproátu je konfliktní, jedna studie ukazuje významné zlepšení v Deviantního Chování Kontrolní seznam skóre a další neukazují žádný rozdíl v léčbě (19). Byla provedena jedna otevřená studie beta-blokátorů u osmi dospělých s ASD prokazující zlepšení agresivního chování (20), ale nebyly publikovány žádné studie s většími velikostmi vzorků ani žádné zkoumající děti.
závěry
děti a dospívající s ASD často trpí behaviorální dysregulací, která ovlivňuje jejich životy i životy jejich rodin. V této populaci existují pouze dvě farmakologické léčby schválené FDA a omezené důkazy o možnostech mimo značku. Ještě méně je známo o léčbě u dospělých a v současné době neexistují žádné formálně schválené léčby. Neexistuje žádné tvrdé a rychlé pravidlo o tom, kdy začít léky, nebo které léky si vybrat. Farmakologické řízení rozhodnutí spoléhat na klinické prozíravost a úvahy o množství důkazů pro účinnost, stejně jako vedlejší účinek profil a snášenlivost dané léčby. Je nutný další výzkum, aby bylo možné lépe řídit léčbu dysregulace chování související s ASD způsobem založeným na důkazech.
Klíčové Body/Klinické Perly
-
Děti s poruchou autistického spektra (ASD), často trpí behaviorální poruchy, jako je podrážděnost, agrese, záchvaty vzteku, a self-zranění, které může hluboce narušit jejich fungování, vliv na pečovatele, a představují bezpečnostní rizika.
-
nejsou žádné publikované klinické pokyny o tom, kdy zahájit farmakologickou léčbu v těchto případech; proto je pečlivé zhodnocení přínosů a rizik by mělo být prováděno případ od případu a spoléhat na závažnost funkčního postižení.
-
Risperidon a aripiprazolu jsou pouze v Food and Drug Administration-schválené léčby ASD-spojené behaviorální dysregulace; risperidon představuje větší riziko sedace, metabolické účinky, dávky související s extrapyramidové příznaky, a hyperprolaktinemie, vzhledem k tomu, že aripiprazol může způsobit akatizie a, ve vzácných případech, impulzivita.
-
Olanzapin a haloperidol mít nějaké důkazy podporující jejich používání, ale jsou také omezena tím, že vedlejší účinek profily, tam je nedostatečný důkaz, aby bylo možné doporučit použití jiných psychotropních látek, v tomto okamžiku.
autor díky Rachel Katz, M. D., aktuální Editor-in-Šéf Rezidentů Věstníku, za její podporu a podnětné připomínky k této práci.
1. Baio J: Prevalence poruch autistického spektra-Monitorovací síť autismu a vývojových postižení, 14 webů, Spojené státy, 2008. MMWR CDC Surveill Summ 2012; 61: 1-19 Google Scholar
2. Volkmar F, Siegel M, Woodbury-Smith M, et al.: Praktický parametr pro hodnocení a léčbu dětí a dospívajících s poruchou autistického spektra. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2014; 53(2):237-257 Crossref, Google Scholar
3. Shea S, Turgay A, Carroll A et al.: Risperidon v léčbě rušivých symptomů chování u dětí s autistickými a jinými všudypřítomnými vývojovými poruchami. Pediatrie 2004; 114: E634 Crossref, Google Scholar
4. McCracken JT, McGough J, Shah B, et al.: Risperidon u dětí s autismem a vážnými problémy s chováním. N Engl J Med 2002; 347:314 Crossref, Google Scholar
5. Aman MG, Singh NN: příručka kontrolního seznamu Aberantního chování. East Aurora, NY, Slosson Educational Publications, 1986 Google Scholar
6. Výzkumné jednotky na pediatrické psychofarmakologické síti autismu: Risperidon léčba autistické poruchy: dlouhodobější přínosy a zaslepené přerušení po 6 měsících. Am J psychiatrie 2005; 162: 1361-1369 odkaz, Google Scholar
7. Kent J, Kushner S, Ning X, et al.: Dávkování risperidonu u dětí a dospívajících s autistickou poruchou: dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Jaromír Jágr 2013; 43:1773-1783 Crossref, Google Scholar
8. Owen R, Sikich L, Marcus RN, et al.: Aripiprazol v léčbě podrážděnosti u dětí a dospívajících s autistickou poruchou. Pediatrie 2009; 124: 1533 Crossref, Google Scholar
9. Marcus RN, Owen R, Kamen L, et al.: Placebem kontrolovaná studie aripiprazolu s fixní dávkou u dětí a dospívajících s podrážděností spojenou s autistickou poruchou. J Am Academia 2009; 48: 1110 Crossref, Google Scholar
10. Findling RL, Mankoski R, Timko K, et al.: Randomizované kontrolované studie zkoumající bezpečnost a účinnost aripiprazolu v dlouhodobé udržovací léčbě dětských pacientů s podrážděnost spojená s autistickou poruchou. J Clin psychiatrie 2014; 75: 22-30 Crossref, Google Scholar
11. US Food and Drug Administration: FDA varuje před novými problémy s kontrolou impulzů spojenými s léčivem pro duševní zdraví aripiprazolem. Silver Spring, Md. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm498823.htm (Accessed May 2016) Google Scholar
12. Ghanizadeh A, Sahraeizadeh A, Beck M: Srovnání aripiprazolu a risperidonu z hlediska bezpečnosti a léčby autistických poruch, randomizovaná dvojitě zaslepená klinická studie. Dětská psychiatrie Hum Dev 2014; 45: 185-192 Crossref, Google Scholar
13. Posey DJ, Stigler KA, Erickson CA, McDougle CJ: antipsychotika v léčbě autismu. J Clin Invest 2008; 118 (1): 6-14 Crossref, Google Scholar
14. Loebel A, Brams M, Goldman RS, et al.: Lurasidon k léčbě podrážděnosti spojené s autistickou poruchou. J autismus Dev Disord 2016; 46 (4): 1153-1163 Crossref, Google Scholar
15. Leskovec TJ, Rowles BM, Findling RL: Možnosti farmakologické léčby poruch autistického spektra u dětí a dospívajících. Harv Rev Psychiatry 2008; 16(2):97-112 Crossref, Google Scholar
16. Campbell M, Anderson LT, Small AM, et al.: Účinky haloperidolu na učení a chování u autistických dětí. J autismus Dev Disord 1982; 12: 167 Crossref, Google Scholar
17. Anderson L, Campbell M, Adams P, et al.: Účinky haloperidolu na diskriminační učení a symptomy chování u autistických dětí. Jaromír Jágr 1989; 19:227-239 Crossref, Google Scholar
18. Hardan AY, Fung LK, Libove RA, et al.: Randomizovaná kontrolovaná pilotní studie perorálního N-acetylcysteinu u dětí s autismem. Biol psychiatrie 2012; 71(11):956-961 Crossref, Google Scholar
19. Fung LK, Mahajan R, Nozzolillo A, et al.: Farmakologická léčba těžké podrážděnosti a problémového chování u autismu: systematický přehled a metaanalýza. Pediatrie 2016; 137 (Suppl 2): S124-135 Crossref, Google Scholar
20. Ratey JJ, Bemporad J, Sorgi P, et al.: Otevřené zkušební účinky beta-blokátorů na řeč a sociální chování u 8 dospělých autistů. J autismus Dev Disord 1987; 17: 439-446 Crossref, Google Scholar